Klinisch onderzoek: behandeling van patiënten met metastatisch melanoom met een ultralage dosis paclitaxel (Taxol®)

Info

Plaats: Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsmedizin Mannheim, Germany
Samenwerking: Dr. Christoffer Gebhardt, Prof. Dr. Jochen Utikal, Prof. Dr. Viktor Umansky

 

Het is bekend dat huidkankercellen (melanoom) in vergelijking met cellen van andere kankertypes het immuunsysteem sterk activeren. Daardoor is ons lichaam beter gewapend om deze kankercellen efficiënt te bestrijden. Het is bewezen dat Ipilimumab, een geneesmiddel dat recent is goedgekeurd voor de behandeling van melanoom, ons immuunsysteem helpt om huidkankercellen te vernietigen. Dit geldt echter maar voor een minderheid van de patiënten en de algehele resultaten van klinische studies met Ipilimumab zijn niet zo bevredigend. Bovendien wordt aangenomen dat kankercellen in het algemeen niet alleen het immuunsysteem activeren, maar ook nog een ander mechanisme op gang brengen dat het immuunsysteem tegelijkertijd weer uitschakelt. Deze onderdrukking van het immuunsysteem, waardoor het lichaam kankercellen niet kan bestrijden, kan ook het gevolg zijn van de chronische ontsteking van melanoomletsels die snel zijn geëvolueerd.

Het team olv Prof. Umansky  heeft aangetoond bij muizen dat paclitaxel (een vorm van chemotherapie) in lage dosissen de stoffen kan verminderen die in verband worden gebracht met chronische ontstekingen en de onderdrukking van het immuunsysteem. In lage dosissen kan paclitaxel dus de activiteit van het immuunsysteem verhogen en zodoende het lichaam ontvankelijker maken voor behandeling, waardoor het beter gewapend is in de strijd tegen kankercellen. De uitgevoerde muizenproeven toonden eveneens aan dat tumoren kleiner werden en dat de overlevingstijd toenam. Het feit dat paclitaxel in lage dosissen werd toegediend, is van cruciaal belang. Zo is het namelijk recent bewezen dat het verlagen van de dosis van medicijnen voor chemotherapie (waaronder paclitaxel) en het combineren van deze medicijnen met andere behandelingsvormen niet alleen de giftigheid van chemotherapie vermindert, maar ook de doeltreffendheid van verschillende therapieën voor kankerbestrijding verhoogt omdat deze therapieën de immuunreacties van ons lichaam op verschillende manieren beïnvloeden.

De onderzoekers nemen aan dat lage dosissen paclitaxel ook heilzaam zouden zijn in patiënten. Om dit te bewijzen, zouden er degelijke klinische studies uitgevoerd moeten worden.

Daarom heeft het Antikankerfonds besloten steun te verlenen aan het onderzoek voor de evaluatie van de werking, de veiligheid en de doeltreffendheid van ultralage dosissen paclitaxel als palliatieve (m.b.t. levenseinde) behandeling van patiënten met metastatisch (uitgezaaid) melanoom in fase III of IV, die niet chirurgisch behandeld kunnen worden. Voor deze studie zullen 12 patiënten geselecteerd worden voor een behandeling van 6 maanden.

Professional info

Location: Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsmedizin Mannheim, Germany
Collaboration: Dr. Christoffer Gebhardt, Prof. Dr. Jochen Utikal, Prof. Dr. Viktor Umansky

 

The immunogenic capacity of human malignant melanoma is well documented. The  approved checkpoint inhibitors (antibodies blocking the negative checkpoints CTLA-4 or PD-(L)1) showed durable responses with long-term survival. However, this effect could be achieved only in a minority of patients, and the overall results of immunotherapeutic clinical trials are currently not satisfactory. This could be due to a profound immunosuppression mediated by tumor cells and chronic inflammation represented by soluble factors and regulatory leukocytes, in particular, myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Main mechanisms of MDSC-mediated immunosuppression in tumor-bearing hosts are dealing with the inhibition of antitumor T-cell responses through the up-regulated activity of inducible nitric oxide (NO) synthase and arginase-1. Using the ret transgenic mouse spontaneous melanoma model that closely resembles human melanoma regarding histopathology and clinical development, Umansky et al. found an accumulation of chronic inflammatory factors and MDSCs in melanoma lesions, which was associated with rapid tumor progression. Tumor-derived MDSCs showed a strong inhibition of T-cell anti-tumor reactivity (Umansky et al. Cancer Immunol Immunother 2012; 61(2):275-82).

It has been recently shown that lowering the dose of anti-tumor cytotoxic agents (including paclitaxel) and combining chemotherapy with other modalities may not only decrease the toxicity of chemotherapy but also up-regulate the efficacy of different anticancer therapies by altering differentiation and activity of immune regulatory and effector cells via drug-specific activation of signal transduction pathways. Upon administration of paclitaxel at ultra-low, non-cytotoxic dose in melanoma bearing ret transgenic mice, Umansky et al. demonstrated a reduction of numerous chronic inflammatory mediators in melanoma lesions in association with decreased MDSC frequencies and immunosuppressive functions reflected by decreased nitric oxide (NO) production and the ability to inhibit T cell proliferation. Importantly, reduced tumor burden and increased animal survival upon paclitaxel application was mediated by the restoration of T-cell functions.
Thus, it has been hypothesized that neutralizing MDSC-induced immunosuppression upon ultra-low dose Paclitaxel (Taxol®)  will result in the restoration of CD8 T cell frequencies and anti-tumor activity leading to clinical benefits for melanoma patients (Sevko et al. J Immunol 2013; 190(5):2464-71).

To confirm this hypothesis proper clinical studies should be performed. The Anticancer Fund decided to support a pilot clinical trial to evaluate the biologic effects, safety and efficacy of palliative treatment with ultra-low dose paclitaxel (Taxol®) in patients with metastatic melanoma in stage IV or III unresectable. This study is led by Dr. Christoffer Gebhardt, Prof. Dr. Jochen Utikal, Prof. Dr. Viktor Umansky. This investigation involves one health care center in Germany.  12 patients are enrolled (NCT02332642).

For more information you can contact Dr. Umasky by e-mail: V [dot] Umansky@dkfz-heidelberg [dot] de