Cancer du sein

Introduction

Définition du cancer du sein

Il s’agit d’un cancer qui se développe dans le sein, généralement dans les canaux galactophores (conduits qui transportent le lait jusqu’au mamelon) et les lobules (glandes qui produisent le lait). Il touche les femmes et les hommes, même si le cancer du sein masculin est rare.

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Comme les traitements deviennent de plus en plus personnalisés grâce aux progrès dans le domaine du traitement du cancer, nous vous prions de contacter info@anticancerfund [dot] orgpour un suivi conformément aux recommandations les plus récentes à propos de ce type de cancer. Ce guide pour les patients a été préparé pour aider les patients et leurs familles, afin de mieux comprendre cette maladie et de connaitre les meilleures options de traitement disponibles. Nous recommandons aux patients de demander à leur médecin quels tests et quels types de traitements sont indiqués pour le type et le stade de leur maladie. Ce guide pour les patients a été réalisé en collaboration avec  l’European Society for Medical Oncology (ESMO) et est diffusé avec leur autorisation. Il a été rédigé par un médecin et révisé par deux oncologues de l’ESMO dont l’un est l’auteur principal des recommandations de pratique clinique à l’intention des professionnels. Il a également été relu par des représentants de patients appartenant au groupe de travail de patients de l’ESMO (ESMO Cancer Patient Working Group).

Fréquence

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Le cancer du sein est-il fréquent ?

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme et il est la première cause de décès dus au cancer chez la femme en Europe. On estime qu’une femme européenne sur 9 développera un cancer du sein à un moment donné de sa vie, mais cette estimation varie d’un pays à l’autre. Au sein de l’Union européenne en 2008, un cancer du sein a été diagnostiqué chez environ 332.000 femmes.

Le cancer du sein survient plus fréquemment chez les femmes âgées, mais un cancer du sein sur quatre est diagnostiqué chez des femmes de moins de 50 ans. Moins de 5 % des cancers du sein sont diagnostiqués chez des femmes de moins de 35 ans.

Dans la plupart des pays occidentaux, le nombre de femmes décédant d’un cancer du sein a constamment diminué au cours des dernières années (particulièrement chez les tranches d’âge les plus jeunes), en raison de l’amélioration des traitements et du dépistage précoce.

Le cancer du sein peut également survenir chez l’homme mais il est rare et représente moins de 1 % de l’ensemble des cancers du sein. Chaque année, un cancer du sein est diagnostiqué chez un homme sur 100.000.

Il existe différents types de cancer du sein. Ceux-ci sont expliqués dans ce guide.

Étiologie

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Qu'est-ce qui provoque le cancer du sein ?

À l’heure actuelle, les causes de l’apparition d’un cancer du sein ne sont pas claires. Certains facteurs de risque ont néanmoins été identifiés. Un facteur de risque augmente la probabilité d’apparition du cancer, mais n’est ni suffisant ni nécessaire pour le provoquer.

Certaines femmes qui présentent ces facteurs de risque ne développeront jamais de cancer du sein et certaines femmes qui ne présentent aucun de ces facteurs de risque en développeront un.

La majorité des cancers du sein ont besoin d’œstrogènes pour se développer. En l’absence d’œstrogènes, ils cessent de croître ou croissent plus lentement. C’est pourquoi, à quelques exceptions près, les facteurs de risques du cancer du sein sont liés aux œstrogènes.

Les principaux facteurs de risque du cancer du sein chez la femme sont :

  • Le vieillissement : le risque de cancer du sein augmente avec l’âge de la femme.
  • Les gènes : les mutations de certains gènes, hérités de la mère ou du père, augmentent le risque de cancer du sein. Les connaissances actuelles suggèrent que ces gènes anormaux sont responsables de moins de 10 % des cancers du sein.
  • Les antécédents familiaux de cancer du sein : le fait d’avoir un parent au premier degré (mère, sœur, fille, frère et père) qui a eu un cancer du sein augmente le risque de développer soi-même un cancer du sein, en particulier si cette personne était âgée de moins de 45 ans au moment du diagnostic. Lorsque plusieurs membres de la famille ont eu un cancer du sein et/ou de l’ovaire à un jeune âge, une prédisposition génétique doit être suspectée. Les 2 principaux gènes impliqués dans les formes congénitales du cancer du cancer sont BRCA1 et BRCA2. Le risque de développer un cancer du sein au cours de la vie est de 80–85 % chez une femme porteuse de la mutation BRCA1, avec un risque de 60 % que ce cancer soit bilatéral. Les risques de développer un cancer du sein et de décéder d’un cancer du sein peuvent être réduits par l’ablation préventive des seins par chirurgie. Un diagnostic génétique précis et un soutien psychologique sont indispensables avant d'entreprendre une telle chirurgie.
  • Les antécédents personnels de cancer du sein : le fait d’avoir eu soi-même un cancer du sein augmente le risque de développer un nouveau cancer du sein dans une région différente du sein ou dans l’autre sein.
  • L’exposition aux œstrogènes et à la progestérone durant la vie :
    • Les femmes dont les cycles menstruels ont débuté avant l’âge de 12 ans et ont cessé après l’âge de 55 ans ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein.
    • Les femmes qui n’ont pas eu d’enfant ou qui ont eu leur premier enfant après l’âge de 30 ans ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein.
  • Les antécédents de certaines affections bénignes du sein : le risque de développer un cancer du sein est particulièrement élevé chez les femmes atteintes de deux affections appelées l’hyperplasie lobulaire atypique et l’hyperplasie canalaire atypique.
  • Les facteurs géographiques et sociaux : les femmes qui vivent dans les pays occidentaux et celles qui ont un plus haut niveau d’éducation ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein.
  • L’utilisation de médicaments contenant des œstrogènes et de la progestérone :
    • L’utilisation de la pilule contraceptive, en particulier avant la première grossesse, augmente le risque de cancer du sein. Si une femme ne prend plus de pilule contraceptive depuis 10 ans, il n’y a plus de risques particuliers.
    • L’utilisation d’un traitement hormonal de substitution après la ménopause augmente le risque de cancer du sein. Un traitement hormonal de substitution combinant des œstrogènes et de la progestérone et, dans une moindre mesure, un traitement hormonal de substitution à base d’œstrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Cette augmentation du risque de cancer du sein vaut pour les utilisatrices actuelles ou récentes. Pour les utilisatrices qui ont arrêté le traitement hormonal de substitution depuis plus de 5 ans, le risque n’est pas plus élevé que pour une personne n’ayant jamais reçu de traitement hormonal de substitution.
  • La radiothérapie du sein pendant l’enfance ou l’adolescence : le fait d’avoir subi une radiothérapie pendant l’enfance ou l’adolescence (généralement pour le traitement de lymphomes) augmente le risque de cancer du sein à l’âge adulte.
  • Le surpoids et l’obésité : le surpoids ou l’obésité augmentent le risque de cancer du sein, particulièrement après la ménopause. Ceci résulte probablement de la production d’œstrogènes dans les tissus graisseux qui constituent la principale source d’œstrogènes après la ménopause.
  • La consommation d'alcool et le tabagisme : le risque de cancer du sein augmente avec la consommation d’alcool et le tabagisme, mais les mécanismes par lesquels ils augmentent ce risque ne sont pas clairs.

D’autres facteurs pourraient être associés à un risque plus élevé de cancer du sein, mais les preuves sont insuffisantes. Malheureusement, les facteurs qui ont la plus forte influence sur le risque de cancer du sein, tels que l’âge, les gènes, les antécédents familiaux et personnels de cancer du sein et les antécédents d’hyperplasie atypique, ne peuvent être modifiés.

Diagnostic

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Comment le cancer du sein est-il diagnostiqué ?

Un cancer du sein peut être suspecté dans différentes situations. Les principales circonstances de diagnostic sont une mammographie de dépistage, une palpation d’une masse dans le sein, une modification de la peau du sein constaté par la patiente ou son médecin ou un écoulement de liquide au niveau de l’un ou des deux mamelons.

Le diagnostic de cancer du sein est basé sur les trois examens suivants :

  1. Un examen clinique. Celui-ci comprend un examen des seins et des ganglions lymphatiques voisins, par observation et palpation.
  2. Un examen radiologique. Celui-ci comprend la réalisation d’une mammographie (radiographie) et d’une échographie des seins et des ganglions voisins. Un examen par IRM des seins peut être requis chez certaines patientes, notamment chez les jeunes femmes qui présentent un tissu mammaire dense, chez les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA et chez les femmes portant des implants mammaires en silicone. L’examen par IRM peut également être envisagé lorsque des cellules tumorales ont été trouvées dans un ganglion lymphatique suspect des aisselles, mais qu'aucune tumeur n'a été détectée dans le sein par mammographie, ou lorsqu’on suspecte la présence de plusieurs tumeurs. Des examens complémentaires, tels qu’une radiographie du thorax, une échographie abdominale et une scintigraphie osseuse, peuvent être réalisés pour exclure la propagation à distance de la maladie, c'est-à-dire des métastases.
  3. Un examen anatomopathologique. C’est l'examen en laboratoire d'un échantillon de la tumeur (prélevé lors d'une biopsie). Cet examen de laboratoire confirmera le diagnostic de cancer du sein et fournira davantage d’informations sur les caractéristiques du cancer. La biopsie est effectuée manuellement par le médecin au moyen d’une aiguille, souvent à l’aide d’une échographie pour guider l’aiguille dans la tumeur. Lorsque l’aiguille est introduite dans la tumeur, un échantillon est prélevé. Selon le type d’aiguille utilisée, cette procédure est appelée aspiration à l’aiguille fine ou biopsie au trocart. Un second examen anatomopathologique sera effectué plus tard sur la tumeur et les ganglions lymphatiques retirés chirurgicalement.

     

Traitement

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Quelques fausses idées à propos du traitement du cancer du sein

D'après le Pr Martine Piccart, experte dans le traitement du cancer du sein :

  • Un cancer du sein ne se développe pas en quelques jours ou semaines ! Il est toujours temps de demander un deuxième avis pour connaître les options de traitement.
  • La concertation pluridisciplinaire précédant l’initiation du traitement est très importante et ne doit pas être sous-estimée. Le médecin traitant et le médecin généraliste doivent recevoir un rapport écrit de cette concertation.
  • L’importance de l’examen anatomopathologique de la tumeur est souvent sous-estimée. Toute la stratégie du traitement repose sur un examen anatomopathologique bien standardisé et soigneusement effectué au sein d’un laboratoire expérimenté ! Il peut s’avérer utile de demander un second examen anatomopathologique indépendant si l’analyse a été réalisée dans un laboratoire disposant d’une expérience limitée dans le domaine du diagnostic du cancer du sein.
  • L’accès à de nouveaux agents ou stratégies dans le cadre d’essais cliniques bien conçus et soigneusement menés s’accompagne de plus de bénéfices que de risques à tous les stades de la maladie. Les patientes devraient demander à leurs médecins quels essais cliniques sont pertinents dans leur cas.
  • Il est possible de mener une grossesse à terme après un cancer du sein, en particulier si les ovaires n’ont pas été endommagés par l’utilisation de certaines chimiothérapies toxiques pour ces organes. Ce sujet doit être abordé d’avance par les jeunes femmes qui désirent préserver leur fertilité ! Pour les femmes qui tombent enceintes après la fin de leur traitement contre le cancer du sein, ni la grossesse, ni l’allaitement n’augmentent la probabilité de récidive.

Qu'est-ce-qui est important à connaître pour un traitement optimal ?

Les médecins doivent prendre en compte de nombreux aspects de la patiente et du cancer afin de décider du meilleur traitement.

Les informations importantes à propos de la patiente

  • Les antécédents médicaux personnels
  • Les antécédents de cancer dans la famille (en particulier de cancer du sein et de cancer de l’ovaire)
  • Le statut de la patiente quant à la ménopause. En cas de doute, un examen sanguin pour mesurer le taux de certaines hormones dans le sang (œstradiol et FSH) est nécessaire.
  • Les résultats de l’examen clinique effectué par le médecin
  • L’état de santé général de la patiente
  • Les résultats des examens sanguins réalisés pour évaluer les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes, et pour mettre en évidence toute anomalie des fonctions hépatiques ou rénales ainsi que toute anomalie osseuse.

Les informations pertinentes sur le cancer

  • Le stade du cancer

Les médecins utilisent les stades du cancer pour évaluer les risques et le pronostic associés aux caractéristiques de la patiente et au type de cancer impliqué. La classification TNM est habituellement utilisée. La combinaison de T, taille de la tumeur et invasion des tissus avoisinants, N, atteinte des ganglions lymphatiques et M, métastases ou propagation du cancer à un autre organe du corps, aboutira au classement du cancer dans l’un des stades décrits ci-dessous.

Le stade est fondamental pour décider du traitement. Moins le stade est avancé, meilleur est le pronostic. La détermination du stade est généralement effectuée à deux reprises : après l’examen clinique et radiologique, et après l’intervention chirurgicale. Si une opération chirurgicale est pratiquée, la détermination du stade peut également être influencée par l'examen en laboratoire de la tumeur et des ganglions lymphatiques retirés.

Des examens radiologiques supplémentaires tels qu’une radiographie du thorax, une échographie ou un scanner de l’abdomen et une scintigraphie osseuse peuvent être réalisés pour s’assurer de l’absence de métastases dans les poumons, le foie ou les os. Un scanner et/ou un examen par IRM du cerveau ne doivent être menés que si des symptômes l’indiquent. Tous ces examens sont généralement recommandés uniquement pour le stade II ou les stades supérieurs (voir ci-dessous). Ils doivent aussi être envisagés pour les patientes devant recevoir un traitement préopératoire. À l’inverse, il n'y a aucune raison de pratiquer ces examens chez des patientes ne présentant que de petites tumeurs, sans ganglions lymphatiques suspects (stade I).

Le tableau ci-dessous reprend les différents stades du cancer du sein. Les définitions sont très techniques, il est donc recommandé de s’adresser à un médecin pour de plus amples explications.

 

Stade

Définition

Stade 0

Les cellules anormales restent confinées à l’intérieur du canal où elles sont apparues initialement.

Stade I

La tumeur mesure moins de 2 cm et de petits amas de cellules cancéreuses sont retrouvés dans les ganglions lymphatiques.

Le cancer de stade I est divisé en stades IA et IB.

Stade II

Soit la tumeur mesure moins de 2 cm et s’est propagée aux ganglions lymphatiques de l’aisselle, soit la tumeur mesure entre 2 cm et 5 cm de diamètre sans s’être propagée vers les ganglions lymphatiques de l’aisselle.

Le cancer de stade II est divisé en stades IIA et IIB.

Stade III

La tumeur peut avoir n’importe quelle taille, mais :

  • elle s’est propagée à la paroi thoracique et/ou à la peau du sein ;
  • elle s’est propagée à au moins 10 ganglions lymphatiques de l’aisselle ou les ganglions de l’aisselle adhèrent les uns aux autres ou à d’autres structures ;
  • elle s’est propagée aux ganglions lymphatiques à proximité du sternum ;
  • elle s’est propagée aux ganglions lymphatiques situés en dessous ou au-dessus de la clavicule.

Le cancer de stade III est divisé en stades IIIA, IIIB et IIIC

Stade IV

Le cancer s’est propagé à d’autres organes du corps, le plus souvent les os, les poumons, le foie ou le cerveau. Ces tumeurs se développant à distance sont appelées métastases.

L’échantillon de tumeur prélevé par biopsie est examiné en laboratoire. La méthode et les résultats de cet examen portent le nom d’anatomopathologie . Un second examen anatomopathologique est mené sur les tissus prélevés lors de l’ablation chirurgicale de la tumeur et des ganglions lymphatiques. Cette étape est très importante pour confirmer les résultats de la biopsie et pour apporter davantage d’informations sur le cancer. Les résultats de l’examen de la biopsie doivent inclure :

La détermination du type histologique est basée sur le type de cellules qui composent la tumeur. Les cancers du sein se développent dans les tissus du sein, généralement dans les canaux ou les lobules. Les principaux types histologiques de cancer du sein sont les carcinomes canalaires et les carcinomes lobulaires. L’examen anatomopathologique classera également le cancer en cancer invasif ou non invasif. Les cancers non invasifs sont également appelés cancer in situ.

La détermination du grade est fondée sur l'hétérogénéité des cellules tumorales, sur leur architecture par rapport à l’architecture normale du sein et sur la fréquence à laquelle elles se divisent (nombre de cellules en cours de mitoses). Une tumeur bien différenciée (grade 1) présente une faible hétérogénéité de cellules, une architecture préservée et peu de mitoses. Une tumeur non différenciée (grade 3) présente une hétérogénéité élevée, une perte de l’architecture normale et de nombreuses mitoses. Une tumeur modérément différenciée (grade 2) se situe entre le grade 1 et le grade 3. Plus le grade est faible, meilleur est le pronostic.

Lorsqu’un traitement systémique est programmé avant la chirurgie, les résultats de la biopsie doivent inclure le statut des récepteurs hormonaux et le statut HER2. Si aucun traitement systémique n’est prévu avant l’intervention, la détermination de ces statuts peut être menée sur la tumeur ou les ganglions lymphatiques après leur ablation.

  • Le statut des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone

Les cellules tumorales peuvent présenter des récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone à leur surface ou à l’intérieur de la cellule. Les cellules de certaines tumeurs présentent un taux élevé de récepteurs. Ceci signifie que leur croissance et leur multiplication sont stimulées par certaines hormones.

De manière générale, les tumeurs qui possèdent un taux élevé de récepteurs aux œstrogènes (ER+) et/ou de récepteurs à la progestérone (PR+) ont un meilleur pronostic que les tumeurs qui possèdent un faible taux de récepteurs aux œstrogènes (ER-) et un faible taux de récepteurs à la progestérone (PR-).

  • Le statut HER2

HER2 est une protéine de la surface des cellules, impliquée dans 20 % des cancers du sein. La protéine HER2 joue un rôle, entre autres, dans la croissance et la migration des cellules. Le statut HER2 du tissu tumoral peut être analysé au moyen de différents tests de laboratoire : par immunohistochimie (IHC), par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH). Un cancer est HER2 positif lorsque le résultat du test IHC est de 3+ ou lorsque le résultat du test FISH ou CISH est positif, comme mentionné dans le compte-rendu d’anatomopathologie. Dans les autres cas, le statut HER2 est négatif. Avant l’apparition des thérapies ciblant directement la protéine HER2, les cancers HER2 positifs étaient plus agressifs que les autres.

  • Le profil d’expression génique

La quantification de l’expression d’un groupe distinct de gènes par la tumeur peut également être réalisée par biopsie. Ces analyses de la « signature multigénique » ne sont pas pratiquées en routine, mais peuvent aider à prévoir le risque de récidive et la probabilité de tirer un bénéfice de la chimiothérapie.

  • L’indice Ki-67

Ki-67 est une protéine présente dans le noyau des cellules qui se divisent, mais qui est absente durant les autres phases de vie de la cellule. L’indice de marquage du Ki-67 indique le pourcentage des cellules présentant cette protéine. L’analyse de la proportion des cellules en phase de division est en effet un moyen de déterminer le niveau de prolifération de la tumeur. Les tumeurs très proliférantes se développent plus vite et présentent un pronostic plus défavorable que les tumeurs peu proliférantes. Cependant, les tumeurs très proliférantes répondent mieux à la chimiothérapie.

Il est important de savoir que les tests utilisés pour déterminer le statut des récepteurs hormonaux et HER2 peuvent donner de faux résultats. Aucun test pour déterminer le statut HER2 n’est fiable à 100 % à ce jour. De plus, il est possible que l’examen de l’échantillon de tissu classe la tumeur comme HER2 négative, alors que l’examen d'un autre échantillon de la tumeur l’aurait classée comme HER2 positive. C’est pourquoi ces analyses doivent, si possible, porter sur l’échantillon prélevé lors de la biopsie et sur la tumeur enlevée par chirurgie.

Un autre rôle essentiel de l'examen anatomopathologique de la tumeur enlevée par chirurgie est de vérifier si cette dernière a été totalement réséquée. Cette vérification s’effectue en analysant si les bords de la tumeur sont entourés uniquement de tissu normal. Le résultat de cette analyse indique que les marges de résection sont soit négatives, ce qui signifie qu’il est très probable que la tumeur ait été enlevée dans sa totalité, soit positives, ce qui signifie qu’il est très probable que la tumeur n’ait pas été enlevée dans sa totalité.

  • L’hormonosensibilité

En se basant sur l’analyse de l'échantillon de la biopsie et/ou de la tumeur réséquée chirurgicalement, les tumeurs sont classées en trois groupes selon le statut de leurs récepteurs hormonaux :

  • Les tumeurs hormonosensibles (ER+ et/ou PR+), si des récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone ont été détectés sur les cellules cancéreuses.
  • Les tumeurs hormonorésistantes (ER- et/ou PR-), si aucun récepteur aux œstrogènes ou à la progestérone n’a été détecté sur les cellules cancéreuses.
  • Un troisième groupe intermédiaire présentant une hormonosensibilité incertaine.

En se fondant sur les résultats de cette analyse, on décide de la pertinence d'un traitement hormonal. Les hormones utilisées pour ce traitement réduisent l’effet des hormones naturelles sur la tumeur. Par conséquent, le traitement hormonal stoppera ou ralentira généralement la croissance des tumeurs hormonosensibles, mais il n’aura aucune incidence sur la croissance des tumeurs hormonorésistantes.

  • Les sous-types intrinsèques de cancer du sein

La combinaison du statut des récepteurs hormonaux, du statut HER2 et de l'indice Ki-67 permet de classer les cancers du sein en 5 sous-types. Cette classification est importante pour déterminer le traitement le plus efficace possible. Les 5 sous-groupes sont présentés dans le tableau ci-dessous. Cette classification est très technique et il est donc recommandé de s’adresser à un médecin pour de plus amples explications.

Sous-type de cancer du sein

Statut des récepteurs hormonaux

Statut HER2

Statut Ki-67

Luminal A

ER+ et/ou PR+

HER2 négatif

Faible (inf. à 14 %)

Luminal B HER2 négatif

ER+ et/ou PR+

HER2 négatif

Élevé

Luminal B HER2 positif

ER+ et/ou PR+

HER2 positif

Quel qu’il soit

HER2 positif non luminal

ER- et PR-

HER2 positif

Quel qu’il soit

Triple négatif

ER- et PR-

HER2 négatif

Quel qu’il soit

 

Quelles sont les options de traitement ?

L’élaboration du programme de soins implique la participation d’une équipe multidisciplinaire de médecins. Ceci implique généralement une réunion entre différents spécialistes, que l’on appelle réunion de concertation pluridisciplinaire ou consultation oncologique multidisciplinaire. Au cours de cette réunion, le plan de traitement sera discuté en fonction des informations importantes évoquées plus haut.

Le traitement combinera généralement des interventions qui :

  • agiront localement sur le cancer, telles que la chirurgie ou la radiothérapie
  • agiront sur les cellules cancéreuses dans tout le corps au moyen d'un traitement systémique comme la chimiothérapie, l’hormonothérapie et/ou une thérapie ciblant directement la protéine HER2.

L'étendue du traitement dépend des caractéristiques des cellules tumorales, du stade du cancer, ainsi que de l’âge, du statut ménopausique et d’éventuelles autres maladies de la patiente.

Les traitements décrits ci-dessous possèdent leurs avantages, leurs risques et leurs contre-indications. Il est recommandé de consulter un oncologue pour connaître les avantages escomptés et les risques de chaque traitement afin d'être informée de ses conséquences. Pour certains traitements, plusieurs options sont disponibles et le choix doit être discuté selon les risques et les bénéfices.

Plan de traitement pour un cancer non invasif (Stade 0)

Un cancer non invasif ne s’est pas propagé en dehors du canal (carcinome canalaire in situ). Les options de traitement comprennent les deux possibilités suivantes de traitement local.

  • Soit on procèdera à une ablation de la tumeur ou d’une partie du sein, mais pas de l’ensemble de celui-ci. C’est ce qu’on appelle une chirurgie conservatrice du sein. Cette intervention est généralement suivie d’une irradiation totale du sein, sauf chez les patientes présentant un très faible risque de récidive, pour lesquelles la radiothérapie peut être évitée. Une irradiation supplémentaire (appelée boost) de la zone où se trouvait la tumeur peut être envisagée chez les patientes présentant un risque élevé de récidive locale, par exemple, chez les patientes très jeunes.
  • Soit on procèdera à l’ablation de la totalité du sein (mastectomie), mais pas des muscles et de la peau qui l’entourent. Lorsque l’on procède à une mastectomie, une radiothérapie supplémentaire n’est pas nécessaire pour un cancer non invasif.

En outre, les médecins peuvent envisager un traitement par tamoxifène, un médicament qui inhibe l’action des œstrogènes sur le sein, si la tumeur est positive aux récepteurs œstrogéniques, ce médicament réduisant le risque de récidive. Le tamoxifène diminue également le risque de développer un cancer du sein dans l’autre sein.

La néoplasie lobulaire, désignée auparavant sous le nom de carcinome lobulaire in situ, est aujourd’hui considérée comme un facteur de risque de développer un cancer dans les deux seins. Cette maladie exige donc que vous discutiez avec votre médecin de l’opportunité de poursuivre une stratégie de surveillance avec un suivi régulier et/ou d'opter pour une stratégie de traitement.

Plan de traitement pour un cancer invasif (Stade I à III)

Un cancer invasif s’est propagé en dehors du canal (carcinome canalaire invasif) ou en dehors du lobule (carcinome lobulaire invasif). Le traitement ciblera le cancer localement mais également les cellules cancéreuses potentiellement disséminées ailleurs dans l’organisme.

Dans la plupart des cas, le traitement consistera en une chirurgie, une radiothérapie et un traitement systémique. Un traitement systémique vise les cellules cancéreuses potentiellement disséminées dans d’autres parties du corps. Il peut être effectué au moyen d’une hormonothérapie, d’une chimiothérapie ou d’une thérapie ciblant la protéine HER2.

Pour les tumeurs d’un diamètre supérieur à 2 cm, un traitement systémique est parfois préféré comme premier traitement avant la chirurgie, car la réduction de la taille de la tumeur à l’aide de médicaments peut faciliter le traitement local et permettre de conserver le sein.

La chirurgie est précédée d’une chimiothérapie pour la plupart des cancers de stade IIIA et IIIB. C'est ce qu'on appelle une chimiothérapie néo-adjuvante. Elle est également indiquée pour réduire la taille de la tumeur de façon à permettre une chirurgie conservatrice du sein. On ajoute un traitement par trastuzumab dans le cas de tumeurs HER2 positives.

La chirurgie

L’intervention chirurgicale est réalisée sous anesthésie générale. Le chirurgien retire la tumeur et des ganglions lymphatiques au cours de la même opération, en utilisant l’une des deux méthodes suivantes :

  • On procède à une ablation de la tumeur ou de la partie du sein qui comprend la tumeur, mais pas de l’ensemble du sein. C’est ce qu’on appelle une chirurgie conservatrice du sein.
  • On procède à l’ablation de la totalité du sein, mais pas des muscles et de la peau qui l’entourent. C’est ce qu’on appelle une mastectomie totale.

Le choix entre la chirurgie conservatrice du sein et la mastectomie totale dépend des caractéristiques de la tumeur, de la taille du sein et des préférences de la patiente. Certaines patientes doivent subir une mastectomie en raison de la taille de la tumeur, des localisations multiples de la (des) tumeur(s) dans le sein ou pour d’autres raisons. Ceci doit être discuté avec les médecins. De manière générale dans les pays occidentaux, il est possible de réaliser une chirurgie conservatrice du sein chez 2 femmes sur 3.

Certaines patientes reçoivent un traitement (dit « néo-adjuvant ») avant l’intervention dans le but de réduire la taille de la tumeur et de permettre une chirurgie conservatrice. Une fois que le traitement néo-adjuvant a produit son effet, le médecin prescrira un examen par IRM pour vérifier s’il est réellement possible de conserver le sein sans diminuer les chances de guérison. Dans certains cas, l’ablation totale du sein sera tout de même nécessaire.

Une reconstruction du sein peut être envisagée chez les femmes qui doivent subir une mastectomie. Cette reconstruction peut être immédiate ou retardée (pour des raisons médicales ou personnelles). Il n’est pas indispensable que les patientes attendent 2 ans après la mastectomie pour profiter d’une reconstruction mammaire. De même, il n’existe aucune preuve indiquant que la reconstruction des régions touchées rend la détection ou la récidive d’un cancer plus difficile.

Un ou plusieurs ganglions lymphatiques de l’aisselle seront également enlevés.

Cette ablation est très importante pour savoir si le cancer s’est propagé aux ganglions lymphatiques, mais elle n’a qu’un effet limité sur le traitement du cancer. Deux types de chirurgie des ganglions lymphatiques peuvent être réalisés :

  • Le chirurgien effectue une biopsie du ganglion sentinelle. Après l’injection d’un marqueur à proximité de la tumeur, ce marqueur sera naturellement transporté vers les vaisseaux lymphatiques et ensuite vers les ganglions lymphatiques. À l’aide d’une sonde, le chirurgien pourra identifier dans quel(s) ganglion(s) lymphatique(s) le marqueur est localisé. Il enlèvera ce(s) ganglion(s) lymphatique(s) afin de contrôler la présence de cellules cancéreuses. Un examen rapide des ganglions lymphatiques sera effectué alors que la patiente est toujours dans le bloc opératoire. Si des cellules cancéreuses sont retrouvées dans le(s) ganglion(s) lymphatique(s), le chirurgien effectue généralement un curage axillaire (voir ci-dessous). Chez les patientes présentant des tumeurs inférieures à 5 cm de diamètre, le curage axillaire n’est pas absolument nécessaire si l’examen montre que seulement 1 ou 2 ganglions sentinelles contiennent des cellules cancéreuses.
  • Le chirurgien effectue un curage axillaire. Le chirurgien pratique une incision sous le bras et enlève le morceau de tissu axillaire dans lequel se trouvent les ganglions lymphatiques. Ces ganglions seront analysés pour rechercher des cellules cancéreuses.

La biopsie du ganglion sentinelle entraîne un gonflement du bras (lymphoedème) et une raideur de l’épaule moins marqués que le curage axillaire. La biopsie du ganglion sentinelle est recommandée pour les cancers du sein de stade I et de stade II, sauf si des ganglions lymphatiques sont palpables en phase préopératoire, à l’examen clinique ou sont détectés à l’échographie. Pour les cancers de stades plus élevés, un curage axillaire sera pratiqué.

Examen en laboratoire de la tumeur et des ganglions lymphatiques enlevés lors de la chirurgie

Une fois que la tumeur et les ganglions lymphatiques ont été enlevés, ils seront examinés au laboratoire afin de :

  • Confirmer les résultats de la biopsie en ce qui concerne le type histologique, le grade, le statut des récepteurs hormonaux, le statut HER2 et éventuellement, le profil d'expression génique.
  • Mesurer la taille de la tumeur et déterminer si elle s’est propagée aux tissus avoisinants.
  • Vérifier si des cellules cancéreuses sont retrouvées dans les vaisseaux lymphatiques ou sanguins, ce qui indiquerait la probabilité qu’elles se soient disséminées en dehors du sein.
  • Vérifier si toute la tumeur a été réséquée en regardant si les marges sont exemptes de tissu tumoral.
  • Vérifier si les cellules cancéreuses se sont propagées dans les ganglions lymphatiques et dénombrer le nombre de ganglions lymphatiques touchés si tel est le cas.

Deuxième intervention chirurgicale

Certaines patientes peuvent être opérées une deuxième fois. Les deux raisons principales d’une telle intervention sont les suivantes :

  • Les marges de résection sont positives, la tumeur n’était pas entièrement entourée de tissu normal. La nouvelle intervention consistera à enlever le reste de la tumeur.
  • Après un examen plus approfondi des ganglions lymphatiques issus de la biopsie du ganglion sentinelle, il s’avère qu’ils contenaient des cellules cancéreuses. Un curage axillaire sera généralement pratiqué. Chez les patientes présentant des tumeurs inférieures à 5 cm de diamètre, le curage axillaire n’est pas absolument nécessaire si l’examen montre que seulement 1 ou 2 ganglions sentinelles contiennent des cellules cancéreuses.

Le traitement adjuvant

Un traitement adjuvant est un traitement prescrit en complément de la chirurgie. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I à III, les traitements adjuvants possibles sont la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie et les thérapies ciblées. Dans ce schéma, la radiothérapie constitue un traitement local alors que la chimiothérapie, l’hormonothérapie et les thérapies ciblées peuvent traiter les cellules cancéreuses qui se sont propagées dans d'autres parties du corps. Les traitements de cette nature sont appelés traitements systémiques.

La radiothérapie

La radiothérapie consiste à utiliser des rayons pour tuer les cellules cancéreuses, qui sont généralement moins à même de se rétablir après l'irradiation.

La radiothérapie est recommandée pour presque tous les cancers du sein invasifs. Il est cependant possible qu’une faible partie des patientes ne tirent pas d’avantage d’une radiothérapie, qui sera donc évitée dans ces situations. Cela concerne les patientes de plus de 70 ans qui présentaient une tumeur hormonosensible de moins de 2 cm de diamètre dont les marges de résection sont négatives.

La radiothérapie en cas de cancer du sein a pour objectif de détruire localement les cellules cancéreuses à l’aide de rayonnements à haute énergie produits par un appareil de radiothérapie.

  • Après une chirurgie conservatrice du sein, une radiothérapie est fortement recommandée pour toutes les patientes : une radiothérapie de tout le sein, suivie d’une irradiation supplémentaire (appelée boost) de la région où la tumeur a été enlevée.
  • Après une mastectomie, la radiothérapie est recommandée ou doit être envisagée chez les patientes qui présentent une tumeur de grande taille et/ou chez lesquelles on a trouvé des cellules cancéreuses dans les ganglions lymphatiques axillaires. La radiothérapie visera la paroi thoracique, mais pourra également être étendue aux ganglions lymphatiques régionaux. Quand il y a une propagation claire et importante des cellules cancéreuses dans les ganglions lymphatiques au-delà de la clavicule ou derrière le sternum, la zone d’irradiation pourra être étendue pour inclure ces zones.

La dose de radiation à délivrer se situe entre 45 et 50 Grays (Gy). Un Gray est l’unité servant à mesurer la quantité de radiation délivrée durant une radiothérapie. Cette dose totale est divisée en fractions. Chaque fraction est administrée au cours d'une séance de radiothérapie. De manière générale, on prévoit 25 à 28 fractions pour le cancer du sein, mais les traitements plus courts de 16 fractions ont montré une efficacité similaire sans augmentation des effets secondaires. Si les médecins prévoient un boost, on administre 10 à 16 Gy supplémentaires par fractions de 2 Gy. L’administration du traitement en fractions a pour objectif de diminuer le risque de lésions importantes dans les tissus normaux tout en augmentant la probabilité d'un contrôle de la tumeur à long terme.

Dans l’idée de réduire la durée du traitement et d’épargner aux patientes entre 16 et 35 séances de radiothérapie, on a tenté de délivrer la radiothérapie durant l'intervention chirurgicale. Cette procédure est appelée irradiation partielle accélérée du sein ou radiothérapie intra-opératoire. Les études sont en cours, mais les résultats suggèrent que cette procédure pourrait être envisagée pour des patientes de plus de 50 ans présentant une tumeur unique inférieure à 3 cm de diamètre, des marges de résection de plus de 2 mm et aucune propagation aux ganglions lymphatiques. En outre, la tumeur doit présenter des caractéristiques histologiques spécifiques (histologie non lobulaire, sans composante intra-canalaire ni invasion lymphovasculaire). Ce type de radiothérapie requiert un équipement spécifique qui n’est pas disponible dans beaucoup de centres, car les recherches sont toujours en cours.

 

Les traitements systémiques

L’objectif des traitements systémiques est d’agir sur les cellules cancéreuses qui se sont propagées à d’autres parties du corps.

Les caractéristiques de la tumeur identifiées par l’analyse en laboratoire de la biopsie et par l’analyse de la tumeur enlevée lors de la chirurgie sont essentielles pour déterminer quel traitement sera le plus approprié. Ces caractéristiques comprennent la taille de la tumeur, le type histologique, le grade, les marges de résection, le nombre de ganglions lymphatiques atteints, le statut des récepteurs hormonaux, le statut HER2 et éventuellement, le profil d'expression génique. L’âge, le statut ménopausique et les autres maladies de la patiente sont les facteurs personnels les plus importants pour prendre une décision concernant un traitement systémique après la chirurgie.

Pour chaque personne, le choix doit tenir compte des bénéfices potentiels, des effets indésirables éventuels et des préférences de la patiente.

Trois types de traitement peuvent être utilisés pour le traitement systémique : l’hormonothérapie, la chimiothérapie et un traitement ciblant la protéine HER2.

Les tumeurs sont classées en 3 groupes en fonction du statut des récepteurs hormonaux : les tumeurs hormonosensibles (ER+ et/ou PR+), les tumeurs hormonorésistantes (ER- et PR-) et un troisième groupe intermédiaire qui affiche une hormonosensibilité incertaine. Les hormones utilisées lors d’une hormonothérapie réduisent l’effet des hormones naturelles sur la tumeur. Un traitement hormonal stoppera ou ralentira généralement la croissance des tumeurs hormonosensibles mais il n’aura aucun effet sur la croissance des tumeurs hormonorésistantes.

  • Les patientes qui présentent des tumeurs hormonosensibles pourront recevoir soit une hormonothérapie seule, soit une combinaison d’hormonothérapie et de chimiothérapie.
  • Les patientes qui présentent des tumeurs d’hormonosensibilité incertaine pourront recevoir une combinaison d’hormonothérapie et de chimiothérapie.
  • Les patientes qui présentent des tumeurs hormonorésistantes devront recevoir une chimiothérapie, mais pas d’hormonothérapie.

 

L’hormonothérapie

L’hormonothérapie comprend l’un des traitements suivants, ou éventuellement, une combinaison de deux de ceux-ci :

  • Un médicament appelé tamoxifène qui s’oppose à l’action des œstrogènes sur le sein et qui est actif aussi bien chez les patientes non ménopausées que ménopausées.
  • Un médicament issu de la famille des inhibiteurs de l’aromatase, tels que l’anastrozole, l’exémestane ou le létrozole, qui inhibent la production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées.
  • Un médicament issu de la famille des analogues de la gonadolibérine qui diminue le taux d’œstrogènes chez les femmes non ménopausées.
  • Une ovariectomie, c’est-à-dire l’ablation des ovaires, chez les femmes non ménopausées.

Le choix de l’hormonothérapie est basé sur le fait que la patiente soit ménopausée ou non.

Pour les patientes non ménopausées, le traitement classique est soit du tamoxifène seul pendant 5 ans, soit l'association d'une ovariectomie bilatérale et du tamoxifène pendant 5 ans, soit l’association d’un médicament de la famille des analogues de la gonadolibérine et du tamoxifène pendant 5 ans. Le tamoxifène ne doit pas être utilisé simultanément avec une chimiothérapie.

Chez les patientes ménopausées, on préfère les inhibiteurs de l’aromatase pendant une durée de 5 ans pour les femmes à haut risque. Pour les patientes traitées avec du tamoxifène, on peut envisager après 2-3 ans de passer à un inhibiteur de l’aromatase pour une durée de 2-3 ans. Les patientes traitées avec des inhibiteurs de l’aromatase présentent un risque plus élevé d’ostéoporose. Il faut donc prévenir l’ostéoporose par une prise suffisante de calcium et de vitamine D. D’autres examens tels que la mesure de la densité minérale osseuse et des traitements tels que les bisphosphonates peuvent être utilisés pour traiter l’ostéoporose.

Le tamoxifène augmente légèrement le risque de formation de caillots sanguins et doit être arrêté si une intervention chirurgicale est programmée. Il double également le risque de cancer de l’endomètre, un type de cancer de l’utérus.

 

La chimiothérapie

Pour le cancer du sein à un stade précoce, la chimiothérapie consiste à associer deux ou trois médicaments anticancéreux administrés selon un protocole précis. Pour le cancer du sein, le traitement est généralement administré pendant 4 à 8 cycles. Un cycle dure de 2 à 4 semaines au cours desquelles sont administrés les médicaments pour un dosage, une durée et une séquence précis, puis s’en suit une période de repos avant le démarrage d'un nouveau cycle.

La meilleure association médicamenteuse n’est pas clairement connue, même s’il est recommandé qu’elle contienne de la doxorubicine ou de l’épirubicine, qui sont des médicaments anticancéreux de la famille des anthracyclines. Une évaluation de la fonction cardiaque est essentielle avant de démarrer un traitement avec des anthracyclines en raison de leur possible effet sur le cœur. Néanmoins, des schémas thérapeutiques sans anthracycline se sont montrés aussi efficaces, comme par exemple, l’association de docétaxel et de cyclophosphamide. Les protocoles de traitement portent souvent un nom reprenant l’initiale de chaque médicament (par exemple, FEC pour fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide). Pour les patientes fragiles ou âgées, le protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile ) est considéré comme plus approprié.

Une autre option, notamment pour les femmes chez qui les cellules tumorales se sont disséminées dans les ganglions lymphatiques, consiste à associer une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) avec un médicament de type taxane (paclitaxel), administrés séquentiellement plutôt que de manière combinée.

 

Les thérapies ciblant la protéine HER2

Les traitements systémiques ciblant la protéine HER2sont utilisés pour traiter les cancers HER2 positifs, c’est-à-dire lorsque le résultat de l’analyse de laboratoire indique que le test IHC est de 3+ ou que le test FISH ou CISH est positif. Le trastuzumab est un médicament efficace chez les patientes atteintes de tumeurs HER2 positives, indépendamment de la taille de la tumeur et de son statut hormonal. Dans les études menées pour évaluer son efficacité comme traitement adjuvant, le trastuzumab était toujours administré en association avec la chimiothérapie. Il n’est pas encore déterminé clairement si le traitement adjuvant par trastuzumab a un effet positif sans chimiothérapie. La durée standard recommandée pour un traitement adjuvant par trastuzumab est de 1 an. Des études comparant cette durée standard à des durées plus courtes ou plus longues sont en cours.

Le trastuzumab peut être administré en association avec le paclitaxel ou le carboplatine, mais pas avec la doxorubicine ou l’épirubicine. Ces deux derniers médicaments, comme le trastuzumab, sont toxiques pour le cœur. Le trastuzumab ne peut pas être donné à des patientes ayant des problèmes cardiaques. En cas de doute à propos de la fonction cardiaque, il convient de l'analyser avant d’entreprendre un traitement par trastuzumab.

 

Plan de traitement pour un cancer métastatique (Stade IV)

Un cancer du sein est métastatique quand il s’est propagé à une autre partie du corps. Les localisations les plus fréquentes des métastases en cas de cancer du sein sont les os, le foie, les poumons et le cerveau. Étant donné que les cellules tumorales se sont disséminées dans d’autres parties du corps, un traitement systémique constituera la base du traitement. Environ 5 % des femmes atteintes d’un cancer du sein ont des métastases au moment du diagnostic.

Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique :

  • L’objectif principal du traitement est de maintenir ou d’améliorer la qualité de vie. Il faut proposer aux patientes des soins psychologiques, d’accompagnement et de soutien adéquats.
  • Des objectifs réalistes doivent être discutés avec la patiente et sa famille, et la patiente doit être encouragée à participer activement à toutes les prises de décision. Les préférences de la patiente doivent toujours être prises en compte, y compris celles concernant les détails pratiques des traitements (administration par voie orale ou intraveineuse, par exemple).

Dans de nombreux établissements, des infirmières spécialisées dans le traitement du cancer du sein peuvent apporter un soutien essentiel aux patientes et sont au service de chacune d'entre elles.

La chirurgie et la radiothérapie

Certaines patientes présentant des métastases peuvent bénéficier d'une ablation chirurgicale de la tumeur primaire ou de son traitement par radiothérapie. Dans de rares cas, la chirurgie sera également indiquée pour traiter les patientes présentant une métastase unique ou très peu de métastases, par exemple, dans le foie, les poumons ou le cerveau. La radiothérapie peut aussi être mise en œuvre pour traiter les métastases situées dans les os et le cerveau.

Les traitements systémiques

L’objectif des traitements systémiques est d’agir simultanément sur les cellules cancéreuses se trouvant dans les différents organes touchés par des métastases. Les options de traitements systémiques sont les mêmes que pour un cancer invasif sans métastase (hormonothérapie, chimiothérapie et thérapie ciblant la protéine HER2), avec quelques agents biologiques ciblés additionnels, tels que le bévacizumab ou l’everolimus. Si une chimiothérapie est réalisée, sa composition et sa durée doivent être personnalisées en fonction de chaque patiente.

Le choix du traitement systémique dépendra principalement du statut des récepteurs hormonaux, du statut HER2, de l’urgence de la situation, des traitements reçus préalablement et de leur efficacité.

L’hormonothérapie

L’hormonothérapie est le traitement de choix pour les patientes atteintes d’un cancer du sein hormonosensible (ER+ et/ou PR+). Le choix de l’hormonothérapie dépend du statut ménopausique de la patiente et des hormonothérapies déjà reçues.

  • Pour les patientes non ménopausées
    • S’il n’y a eu aucun traitement préalable au tamoxifène ou si le tamoxifène a été interrompu pendant plus de 12 mois, le tamoxifène associé soit à des analogues de la gonadolibérine soit à une ovariectomie constitue l’option préférée.
    • S’il y a eu un traitement par tamoxifène dans les 12 derniers mois, on préférera les inhibiteurs de l’aromatase, tels que l’anastrozole, l’exémestane ou le létrozole, en association avec soit sdes analogues de la gonadolibérine soit une ovariectomie. Des suppléments de calcium et de vitamine D sont recommandés en plus de ce traitement.
  • Pour les patientes ménopausées
    • S’il n’y a eu aucun traitement préalable avec des inhibiteurs de l’aromatase tels que l’anastrozole, l’exémestane ou le létrozole ou s’il a été interrompu pendant plus de 12 mois, ceux-ci constituent l’option à préférer. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est recommandée en plus de ce traitement.
    • S’il y a eu un traitement par inhibiteurs de l’aromatase tels que l’anastrozole, l’exémestane ou le létrozole  dans les 12 derniers mois, il est possible de traiter par tamoxifène, fulvestrant, megéstrol ou androgènes.
    • Quand il y a des signes que le cancer progresse ou revient malgré le traitement par anastrozole ou letrozole, une des options est d’utiliser une combinaison d’exemestane et d’everolimus. La combinaison de tamoxifène et d’everolimus peut également être une option, mais ce n’est pas encore proposé en Europe.

Les cancers évoluent avec le temps et il est possible qu’un cancer ER+ devienne ER-, ou qu’un cancer ER+ développe une résistance à l’hormonothérapie. Aux patientes présentant des signes clairs de résistance à l’hormonotherapie, il faudrait proposer d’entamer une chimiothérapie ou de participer à un essai clinique.

Les thérapies ciblant la protéine HER2

À toutes les patientes qui présentent un cancer HER2 positif avec des métastases, une thérapie ciblant la protéine HER2, telle que le trastuzumab ou le lapatinib, doit être proposée de manière précoce en plus de la chimiothérapie,de l’hormonothérapie ou même seule. Cela devrait être le cas pour les patientes qui n'ont pas reçu ce genre de thérapie dans le traitement adjuvant et qui n'ont pas de contre-indications pour celle-ci (par exemple de l’insuffisance cardiaque). Si le cancer continue de s’étendre et de progresser malgré le traitement par trastuzumab, celui-ci peut être poursuivi avec une chimiothérapie différente. Le lapatinib, qui est un médicament oral ciblant le récepteur HER2, peut également être donné en association avec la capécitabine, une chimiothérapie administrée par voie orale. Le choix du traitement doit être discuté avec un oncologue.

Deux nouveaux médicaments, appelés pertuzumab et ado-trastuzumab emtansine

, seront bientôt disponibles en Europe pour les patientes souffrant de tumeurs HER2 positives. 

 

La chimiothérapie

La chimiothérapie doit être proposée :

  • Aux patientes présentant des tumeurs à croissance rapide menaçant des organes vitaux (par exemple, le foie), quand la situation exige une réponse immédiate au traitement systémique.
  • Aux patientes atteintes de cancers qui sont à la fois hormonorésistants et HER2 négatifs. Ces cancers sont qualifiés de triple négatif (ER-, PR- et HER2-) et la chimiothérapie constitue la principale modalité de traitement pour ceux-ci.
  • Aux patientes atteintes de cancers hormonosensibles qui ne répondent pas ou plus à l’hormonothérapie.

Si les patientes ont déjà reçu une chimiothérapie à base d’anthracyclines (épirubicine ou doxorubicine), il faut leur proposer une chimiothérapie à base de taxanes (paclitaxel ou docétaxel).

La plupart du temps, on préférera une chimiothérapie unique à une association de médicaments, permettant d’obtenir une meilleure qualité de vie sans réduction du temps de survie. La durée de la chimiothérapie doit être adaptée à chaque patiente. Pour les patientes souffrant de cancers « triple négatifs », les métastases peuvent être plus fréquentes et la progression de la maladie peut être plus rapide. Une chimiothérapie associant différents médicaments peut alors être proposée.

Les patientes ayant déjà reçu 3 protocoles différents de chimiothérapie peuvent entreprendre une nouvelle chimiothérapie à condition d’être en bonne condition physique et si leur tumeur a « répondu » (s’est réduite) lors des traitements précédents.

 

Les autres thérapies biologiques

Le bévacizumab est un médicament sensé limiter le développement de nouveaux vaisseaux autour de la tumeur. En Europe, il est actuellement disponible uniquement pour les patientes avec un cancer du sein métastatique, en association avec une chimiothérapie de première ligne (paclitaxel ou capécitabine). Cette combinaison peut être considérée pour certaines patientes dont les options de traitement sont limitées, uniquement après avoir évalué les risques d‘effets secondaires et les bénéfices attendus. Aux Etats-Unis, le bévacizumab n’est plus autorisé pour les patientes souffrant d’un cancer du sein.

 

Les autres thérapies

La radiothérapie peut être utilisée pour soulager les symptômes liés aux métastases osseuses, aux métastases cérébrales et à d’autres masses tumorales locales telles que les ulcérations tumorales des tissus mous.

Les bisphosphonates doivent être utilisés pour le traitement de l’hypercalcémie et des métastases osseuses. Le but de ce traitement est de soulager la douleur et de prévenir les conséquences des métastases osseuses comme les fractures. Les bisphosphonates existent sous forme orale ou intraveineuse. Ils sont généralement bien tolérés mais peuvent induire, dans de rares cas, une complication appelée ostéonécrose de la mâchoire. Il s’agit de lésions touchant l'os supérieur ou inférieur de la mâchoire qui mettent longtemps à guérir. Celle complication se manifeste plus souvent chez les patientes qui présentent de mauvaises conditions dentaires. C’est pourquoi il est recommandé d’effectuer un contrôle dentaire avant un traitement par bisphosphonates.

Le dénosumab constitue un nouveau traitement contre les métastases osseuses. Il semble légèrement plus efficace que les bisphosphonates pour prévenir les complications osseuses tout en présentant une toxicité moindre pour le rein. Comme les bisphosphonates, le dénosumab peut aussi causer une ostéonécrose de la mâchoire.

 

Les essais cliniques

Des essais cliniques avec de nouveaux médicaments sont souvent proposés aux patientes atteintes d’un cancer métastatique. Elles doivent y être encouragées vu qu’ils représentent le seul moyen de faire progresser la recherche dans un contexte où la guérison reste extrêmement rare.

 

L’évaluation de la réponse au traitement

La réponse au traitement doit être évaluée afin de mesurer les bénéfices du traitement par rapport aux effets indésirables rencontrés. Cette évaluation de la réponse est recommandée après 2-3 mois d’hormonothérapie et après 2 - 3 cycles de chimiothérapie. Cette évaluation repose sur l’évolution de l’examen clinique, des symptômes, de la qualité de vie,  des analyses de sang et  des examens radiologiques successifs.

Si la balance entre les bénéfices et les effets indésirables n’est pas favorable, d’autres options de traitement doivent faire l’objet d’une discussion entre la patiente, la famille et les médecins.

Chez certaines patientes, la mesure des taux sanguins de substances appelées marqueurs tumoraux tels que le CA15.3 ou CEA peut être effectuée pour évaluer l’effet du traitement. Une baisse du marqueur tumoral indiquerait que le traitement est efficace, alors qu’une augmentation signifierait le contraire. Cependant, ces tests ne sont pas très fiables et leur usage est généralement réservé aux patientes pour qui toute évaluation radiologique de la tumeur est impossible.

 

Quels sont les effets indésirables éventuels du traitement?

 

Les risques et effets secondaires de la chirurgie

Certains risques sont communs à toute intervention chirurgicale pratiquée sous anesthésie générale. Ces complications sont rares et comprennent la thrombose veineuse profonde (phlébite), des problèmes cardiaques ou respiratoires, des saignements, une infection ou une réaction à l'anesthésie. Il est fréquent d’observer des douleurs après l’opération, de sorte que des analgésiques seront proposés pour les prévenir et les traiter Une douleur à l’épaule peut aussi survenir, mais celle-ci ne dure généralement pas longtemps.

Lors de l’ablation des ganglions lymphatiques au niveau de l’aisselle, l’opération peut endommager ou bloquer le système lymphatique entraînant un lymphœdème, une maladie où le liquide lymphatique s'accumule dans le bras et le fait gonfler. Il peut se produire juste après l'intervention, mais aussi plus tard. Ce risque est réduit si l’on effectue uniquement la biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle. Le risque est plus élevé lorsque le curage axillaire est suivi d’une radiothérapie. Dans ce cas, jusqu’à 40 % des patientes peuvent développer un lymphœdème.

Ces effets secondaires peuvent être soulagés en faisant appel aux conseils des spécialistes en oncologie.

 

Les effets secondaires de la radiothérapie

La plupart des gens ne rencontrent que quelques effets secondaires, et pour la plupart d'entre eux, ces effets restent légers. Comme la radiothérapie affecte différemment chaque personne, il est difficile de prédire exactement comment la patiente va réagir au traitement.

Il existe aussi certaines stratégies pour prévenir et soulager certains de ces effets secondaires. Les équipements de radiothérapie ont connu d’importantes améliorations et les effets secondaires graves sont maintenant très rares. La plupart des effets secondaires de la radiothérapie disparaissent progressivement une fois le traitement terminé. Chez certaines personnes, cependant, ils peuvent se poursuivre pendant quelques semaines.

Le principal effet secondaire de la radiothérapie dans le traitement du cancer du sein est l’apparition d’une rougeur, d’une sensibilité et/ou de démangeaisons sur la peau de la poitrine trois à quatre semaines après le début de la radiothérapie externe. Ces effets s’estompent généralement deux à quatre semaines après la fin du traitement. La zone traitée peut cependant rester un peu plus pigmentée.

Certains effets secondaires à long terme peuvent prendre des mois et parfois des années à se développer.

  • La peau peut présenter une sensibilité différente ou être plus pigmentée qu'avant. Des marques rouges en forme de « toiles d’araignée » (télangiectasies) peuvent apparaître sur la peau à cause de petits vaisseaux sanguins endommagés.
  • Un gonflement du bras (un lymphœdème) peut survenir si des ganglions lymphatiques sont endommagés.
  • La radiothérapie elle-même peut même causer un cancer, et un petit nombre de personnes vont développer un second cancer en raison du traitement reçu. Cependant, le risque de développer un second cancer est faible, et les risques de la radiothérapie sont largement compensés par ses avantages. Ce risque est indépendant de la dose reçue et augmente avec le temps.

 

Les effets secondaires de la chimiothérapie

Les effets secondaires de la chimiothérapie sont très fréquents. Ils dépendent du type de médicaments et des doses administrés, et varient selon les personnes. Si vous avez souffert d’autres maladies dans le passé (tels que des problèmes cardiaques), il convient de prendre des précautions spécifiques ou d’adapter le traitement. L’association de plusieurs médicaments produit généralement plus d’effets secondaires que l’usage d’un seul médicament.

Les effets secondaires les plus fréquents des chimiothérapies utilisées contre le cancer du sein incluent la perte de cheveux et une baisse du nombre de globules sanguins. Une baisse des globules sanguins peut provoquer de l’anémie, des hémorragies et des infections. Lorsque la chimiothérapie est terminée, les cheveux repoussent et le nombre de globules revient à la normale.

Autres effets indésirables fréquents :

  • Des réactions allergiques telles que des rougeurs et des éruptions cutanées
  • Des problèmes nerveux touchant les mains et/ou les pieds (neuropathie périphérique), ce qui peut causer des sensations de fourmillement dans la peau, des engourdissements et/ou des douleurs
  • Une perte temporaire ou une modification de la vue
  • Des acouphènes ou des modifications de l’ouïe
  • Une baisse de la pression artérielle
  • Des nausées, vomissements et diarrhées
  • Une inflammation de certaines zones telles que la muqueuse de la bouche
  • Une perte du goût
  • Un manque d’appétit
  • Une baisse du rythme cardiaque
  • Une déshydratation
  • De légères modifications touchant les ongles et la peau et qui disparaissent rapidement
  • Un gonflement douloureux et une inflammation au niveau du site d’injection
  • Des douleurs musculaires ou articulaires
  • Des convulsions
  • De la fatigue

D’autres effets secondaires moins fréquents, mais plus graves, peuvent également survenir. Ils incluent notamment un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde et des lésions au rein et au foie. L’apparition de l’un de ces symptômes doit être signalée un médecin.

Chez certaines jeunes femmes qui ne sont pas encore ménopausées, certains médicaments utilisés en chimiothérapie peuvent affecter la fertilité et peuvent aussi provoquer une ménopause précoce en stoppant la production des hormones des ovaires. Les symptômes de la ménopause peuvent alors survenir et inclure un arrêt des règles, des bouffées de chaleur, des suées, des sautes d’humeur et la sécheresse vaginale.

La plupart des effets secondaires de la chimiothérapie peuvent être traités. C'est pourquoi il est important de faire part de tout inconfort au médecin ou à une infirmière.

En plus de ces effets secondaires, chaque médicament peut également provoquer différents effets indésirables. Les plus courants sont répertoriés ci-dessous, bien que personne ne subisse les mêmes effets secondaires ou ne les rencontre dans la même mesure.

  • La doxorubicine et l’épirubicine (dans une moindre mesure) peuvent causer des lésions du muscle cardiaque. Par conséquent, l'évaluation de la fonction cardiaque est importante avant le traitement avec ces deux médicaments. Le trastuzumab peut également provoquer des troubles cardiaques et ne doit pas être administré avec la doxorubicine ou l’épirubicine. La doxorubicine et l’épirubicine peuvent aussi rendre la peau plus sensible au soleil et causer des rougeurs dans les zones où la patiente a subi une radiothérapie dans le passé. L'urine peut devenir rouge ou rose pendant quelques jours après le traitement. Ce n'est pas du sang et cela est dû uniquement à la couleur du médicament.
  • La capécitabine peut provoquer des douleurs dans la paume des mains et la plante des pieds. Ce trouble, appelé syndrome mains pieds, peut causer des picotements, des engourdissements, des douleurs, une sécheresse et une desquamation de la peau des paumes des mains et de la plante des pieds.
  • Le docétaxel provoque parfois une rétention de liquide (œdème), une décoloration temporaire des ongles et une éruption cutanée avec démangeaisons. Certaines personnes développent également le syndrome mains pieds mentionné avec la capécitabine, ou un simple engourdissement et des fourmillements dans les mains et les pieds. Environ une patiente sur quatre souffre d'une réaction allergique pendant la première ou la seconde perfusion de docétaxel.
  • Le paclitaxel peut causer une neuropathie périphérique en fonction de la dose administrée, de la durée de la perfusion et du schéma d'administration. Avec des doses plus faibles de paclitaxel ou avec un schéma thérapeutique hebdomadaire, la neuropathie est plus rare. Les symptômes incluent un engourdissement, des fourmillements et une sensation de brûlure dans les mains et les pieds. Les symptômes sont souvent symétriques et débutent généralement dans la partie inférieure des jambes. Les patients signalent souvent l'apparition simultanée de symptômes dans les orteils et les doigts, mais des présentations asymétriques ont aussi été observées. Le visage est moins fréquemment touché. Même si l’on a observé que les symptômes s’amélioraient ou disparaissaient complètement dans un délai de plusieurs mois après l'arrêt du traitement, il a été signalé que les symptômes et les déficiences persistaient plus longtemps chez les patientes qui développaient une neuropathie sévère.

 

Les effets secondaires de l’hormonothérapie

Les effets secondaires de l’hormonothérapie sont très fréquents. Ils dépendent des médicaments administrés, mais toutes les hormonothérapies partagent les mêmes effets indésirables. Le tamoxifène semble avoir plus d’effets secondaires que les inhibiteurs de l’aromatase.

Chez les femmes non ménopausées, le premier objectif d’une hormonothérapie est d’inhiber le fonctionnement des ovaires par l’action d’un médicament (analogue de la gonadolibérine) ou en les retirant par chirurgie. Cela provoque les symptômes habituels de la ménopause tels que des bouffées de chaleur, des suées, des sautes d’humeur et une sécheresse vaginale. Naturellement, les règles s‘arrêtent.

Les principaux effets secondaires communs à tous les traitements hormonaux sont listés ci-dessous. Ils sont liés aux modifications du taux ou des effets des hormones en raison du traitement. Dans l’ensemble, chez la plupart des femmes, les bénéfices de l’hormonothérapie compensent les risques encourus.

  • Bouffées de chaleur et suées (très fréquentes, surtout avec le tamoxifène)
  • Sécheresse vaginale ou écoulement vaginal
  • Douleurs musculaires et articulaires (surtout avec les inhibiteurs de l’aromatase)
  • Troubles de l’humeur
  • Fatigue
  • Nausées
  • Baisse du désir sexuel (qui peut survenir pour de nombreuses raisons différentes liées au cancer du sein, mais qui peut être partiellement expliquée par le changement hormonal dû au traitement)

D’autres effets secondaires plus rares, mais plus graves, sont également possibles. La plupart de ces médicaments ont un effet sur les os et peuvent provoquer de l’ostéoporose. Un apport suffisant en calcium et en vitamine D est donc crucial, de même qu’une évaluation de la densité osseuse par un examen radiologique.

Le tamoxifène peut augmenter le risque de développer un cancer de l’utérus chez les femmes prenant ce médicament après leur ménopause. Tout saignement vaginal survenant après la ménopause doit être signalé à un médecin, même si la plupart des saignements vaginaux ne sont pas dus à un cancer de l’utérus.

Le tamoxifène peut également augmenter le risque de formation de caillots sanguins, généralement dans les jambes (thrombose veineuse profonde). Plus rarement, une partie du caillot sanguin peut se détacher, être emporté (embolie) dans la circulation sanguine et se retrouver dans une artère du poumon (embolie pulmonaire), ce qui provoque des douleurs dans la poitrine et un essoufflement. Toute apparition de l’un de ces symptômes doit être signalée un médecin.

 

Les effets secondaires des thérapies biologiques ciblées

 

Trastuzumab

Les effets secondaires du trastuzumab sont plus limités que ceux de la chimiothérapie. Le trastuzumab peut provoquer des réactions allergiques allant de frissons, fièvre, éruption cutanée prurigineuse, nausées, essoufflement, respiration sifflante et maux de tête jusqu’à une rougeur du visage et un évanouissement. Les frissons, la fièvre, les éruptions, les nausées et vomissements sont généralement dus à la perfusion elle-même et apparaissent durant les premières perfusions avant de s’estomper au cours des perfusions suivantes.

Le trastuzumab peut endommager le cœur et provoquer notamment une insuffisance cardiaque.  Une surveillance étroite doit être réalisée chez les patientes ayant des antécédents de problèmes cardiaques ou d’hypertension. Une surveillance cardiaque de toutes les patientes doit être effectuée pendant la durée du traitement.

Le trastuzumab ne doit pas être administré aux personnes pouvant présenter une allergie à ce médicament, aux protéines de souris ou à l’un de ses excipients. Il ne doit pas être administré à des patientes ayant de graves problèmes respiratoires au repos dus à leur cancer ou nécessitant un apport complémentaire d’oxygène.

 

Lapatinib

Les effets secondaires les plus fréquents, observés chez plus de 30% des patientes traitées par lapatinib associé à la capécitabine, sont des diarrhées et un syndrome main-pied (éruption cutanée, gonflement, rougeur, douleur et / ou desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds). Ces effets secondaires sont généralement bénins. Ils apparaissent tôt (habituellement deux semaines) après le début du traitement, et peuvent nécessiter une réduction des doses de médicaments. Une anémie, des nausées et des vomissements peuvent se produire, ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques dans le sang.

 

Bévacizumab

Les complications d’un traitement par bévacizumab sont rares mais sérieuses. Elles comprennent :

  • Une perforation gastro-intestinale, la formation de fistules, des complications de la cicatrisation des plaies ;
  • Des saignements importants ;
  • Une crise d’hypertension (pression artérielle très élevée) ;
  • Un syndrome néphrotique – un état marqué par un taux très élevé de protéines dans l'urine (protéinurie), par un taux faible de protéines dans le sang et par un gonflement (en particulier autour des yeux, des pieds et des mains) ; ce syndrome est causé par des lésions des petits vaisseaux sanguins dans le rein qui filtre les déchets et l'eau en excès dans le sang afin de les éliminer dans les urines;
  • L'insuffisance cardiaque congestive chez les patients qui ont reçu un traitement par chimiothérapie à base d'anthracycline ou par radiothérapie de de la poitrine.

Les effets secondaires les plus fréquents du bévacizumab sont : hypertension, faiblesse généralisée, douleurs, douleurs abdominales, nausées et vomissements, perte d'appétit, constipation, infection des voies respiratoires hautes, faible numération de globules blancs (ce qui peut augmenter le risque d'infection), protéinurie, saignements de nez, diarrhée, perte de cheveux, plaies dans la bouche et maux de tête.

 

Everolimus

Bien que tous les effets secondaires ci-dessous ne se produisent pas chez un même patient, s’ils apparaissent, ils peuvent nécessiter des soins médicaux. Il est nécessaire de consulter un médecin immédiatement si l’un des effets secondaires suivants apparait.

  • Gonflement du visage, des bras, des mains, des jambes ou des pieds ;
  • Saignement de nez ;
  • Toux ou enrouement ;
  • Lèvres gercées ;
  • Perte de poids ;
  • Diarrhées ;
  • Souffle court ou respiration difficile ;
  • Difficulté à avaler ;
  • Fièvre ou frissons ;
  • Sensation générale d’inconfort ou de maladie ;
  • Douleur dans le bas du dos et dans les côtes ;
  • Miction difficile ou douloureuse ;
  • Prise de poids rapide ;
  • Plaies, ulcères ou taches blanches sur les lèvres, sur la langue ou dans la bouche ;
  • Gonflement ou inflammation de la bouche
  • Épaississement des sécrétions bronchiques ;
  • Sensation d’oppression ou douleur dans la poitrine ;
  • Fourmillements dans les mains ou les pieds.

 

 

Que se passe-t-il après le traitement ?

Il n’est pas inhabituel de ressentir des symptômes liés au traitement une fois le traitement adjuvant terminé.

  • Il n’est pas rare de voir apparaître de l’anxiété, des troubles du sommeil, une dépression ou un épuisement extrême dans la phase qui suit le traitement ; les patientes qui souffrent de tels symptômes peuvent avoir besoin d’un soutien psychologique.
  • Les pertes de mémoire, les troubles de la concentration sont des effets indésirables de la chimiothérapie qui ne sont pas rares et qui sont généralement réversibles en quelques mois.
  • En raison de la chimiothérapie, les jeunes femmes peuvent présenter une ménopause précoce qui peut se traduire par des troubles de l’humeur, une prise de poids, des bouffées de chaleur, des douleurs articulaires et des troubles du sommeil. La façon de traiter ces symptômes doit être discutée avec leur médecin.

 

Le suivi avec les médecins

Le traitement terminé, les médecins proposeront un programme de suivi dont les objectifs sont les suivants :

  • Détecter une récidive éventuelle le plus tôt possible.
  • Détecter un cancer dans l’autre sein.
  • Évaluer et traiter les effets secondaires du traitement.
  • Apporter un soutien psychologique et fournir des informations afin de favoriser le retour à une vie normale.

Les visites de suivi avec l’oncologue doivent inclure les éléments suivants :

  • Une anamnèse (analyse du dossier médical de la patiente), une description des symptômes et un examen clinique
  • Une mammographie du sein touché, si aucune mastectomie n’a été réalisée, et une mammographie de l’autre sein  sont recommandées pour toutes les femmes chaque année. Cet examen peut être remplacé par un examen IRM dans certaines situations particulières, comme chez les patientes qui présentent des antécédents familiaux de cancer du sein ou chez les femmes âgées de moins de 35 ans. Pour les femmes qui ont subi une reconstruction mammaire, aucune mammographie ne sera effectuée et un examen IRM sera réalisé.
  • Aucun autre examen radiologique ou sanguin ne sera réalisé si la patiente ne présente pas de symptômes.

Il est important de savoir que la prise de poids influence négativement le pronostic et qu’elle doit être évitée ; le cas échéant, il est recommandé de consulter un nutritionniste. Une activité physique modérée à intense, régulière et à long terme est associée à un pronostic favorable ; l’aérobic et la musculation n’ont pas d’influence négative sur le développement du lymphœdème.

 

Le retour à une vie normale

Il peut s’avérer difficile de vivre avec l’idée que le cancer peut resurgir. D’après les connaissances actuelles, éviter de prendre du poids et pratiquer une activité physique régulière pourraient diminuer le risque de récidive après la fin du traitement. Un exercice physique régulier apporte de nombreux bénéfices. Il permet à la personne de se sentir mieux d’un point de vue physique et psychologique, et il est possible qu’il réduise le risque de récidive. Il faut éviter de prendre du poids après la fin du traitement, car cela peut avoir un effet négatif sur le pronostic. Des consultations chez un nutritionniste peuvent être proposées pour éviter cette prise de poids et elles doivent être recommandées aux patientes obèses. Il est fortement recommandé aux fumeuses d’arrêter le tabac, ce qui peut être fait avec l’aide de spécialistes de l’arrêt du tabac.

Le retour à une vie normale peut ne pas être simple pour certaines personnes, en raison du cancer en lui-même ou du traitement. Des interrogations relatives à l’image du corps, la sexualité, la fatigue, le travail, les émotions ou le mode de vie peuvent survenir. Il peut être bénéfique d’aborder ces questions avec des proches, des amis ou des médecins. Il peut arriver également que certaines personnes désirent trouver du soutien auprès d’un groupe d’anciennes patientes ou par le biais de services d’assistance par téléphone.

 

Et si le cancer réapparaît ?

Si le cancer revient, cela s’appelle une récidive et le traitement dépendra de l’étendue de celle-ci. En général, jusque 30% des patientes ne présentant initialement pas de cellules tumorales dans les ganglions lymphatiques et jusque 70% de celles dont la tumeur s’était propagée aux ganglions lymphatiques au moment du diagnostic peuvent avoir une récidive de leur cancer.

Si le cancer revient sous la forme d’une récidive dans la même région du sein et dans les ganglions lymphatiques atteints lors du premier cancer, il devra être traité comme un nouveau cancer. Il est toujours préférable de vérifier l’absence de métastases dans les poumons, le foie ou les os au moyen d’examens radiologiques.

Il est recommandé, si possible, d’enlever totalement la tumeur récidivante par chirurgie. Après la chirurgie, une radiothérapie peut également être pratiquée et dépendra du traitement antérieur :

  • Les patientes qui n’ont pas subi de radiothérapie après l’opération par le passé devront subir une radiothérapie de la paroi thoracique et des zones des ganglions lymphatiques régionaux.
  • Les patientes qui ont déjà subi une radiothérapie par le passé ne devront pas subir une nouvelle radiothérapie, car celle-ci pourrait gravement endommager les poumons et le cœur. Une irradiation prudente de zones précises dans la poitrine peut tout de même être mise en œuvre.

Il n’a pas encore été clairement défini dans quelle mesure l’utilisation de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie ou d’une thérapie ciblée HER2 après le traitement local prolonge la vie lorsqu’un cancer réapparait dans la même zone du sein et dans les ganglions lymphatiques impliqués la première fois.  Le principal objectif du traitement chez ces patientes est de soulager les symptômes, de maintenir ou améliorer la qualité de vie, et si possible, d’améliorer la survie.

Pour les patientes considérées comme inopérables au moment de la récidive de la maladie, le premier choix doit se porter sur un traitement systémique destiné à réduire la taille de la tumeur et à la rendre opérable dans la mesure du possible. Le second choix est la radiothérapie de la paroi thoracique et des zones des ganglions lymphatiques régionaux.

Concernant la chimiothérapie, de nombreux facteurs comme l’agressivité de la tumeur, l’historique des traitements reçus et l’état général et les préférences de la patiente doivent être pris en compte et débattus avant de prendre une décision de traitement.

Si le cancer venait à réapparaître sous la forme d’un cancer métastatique, il doit être traité de la manière décrite dans la section « Plan de traitement pour un cancer métastatique (Stade IV) » du chapitre « Quelles sont les options de traitement ? ». Dans ce cas et dès que possible, une biopsie de la métastase devra être réalisée et examinée au laboratoire afin de :

  • Confirmer qu’il s’agit bien d’une métastase du cancer du sein et non d’une métastase d’un autre cancer ou de quelque chose d’autre qu’une métastase.
  • Déterminer si les caractéristiques du cancer, telles que le statut des récepteurs hormonaux et le statut HER2 sont toujours identiques, car les caractéristiques des cancers peuvent se modifier avec le temps.

Une biopsie de la métastase peut être évitée si la procédure s’avère trop risquée, si le temps écoulé entre le premier diagnostic et l’apparition de la métastase est trop court (inférieur à 2 ans) pour que les caractéristiques du cancer aient  évolué, ou si, quels qu’ils soient, les résultats de la nouvelle biopsie ne modifieraient pas le plan de traitement.

Standard of care

ESMO-guidelines are available for:

- Primary breast cancer.

- Advanced breast cancer.

- BRCA in breast cancer.

Synonymes

Cancer du sein

Tumeur du sein

Cancer mammaire

Tumeur mammaire
 

Therapies by type

La liste suivante de thérapies est basée sur ce que nous avons trouvé dans les études scientifiques concernant ce cancer. Vous trouverez plus d’information sur ces traitements sous l’onglet THÉRAPIES. Les médicaments autorisés, la radiothérapie et les interventions chirurgicales sont approuvés par les autorités.

Interventions chirurgicales

Procédures nécessitant des moyens instrumentaux pour examiner ou traiter un cancer, ou pour améliorer les fonctions ou l’apparence du corps. En général, une intervention chirurgicale implique une incision. Plus

Radiothérapie

Utilisation médicale de rayonnements de haute énergie afin de tuer les cellules cancéreuses et de réduire la taille de la tumeur. Plus

Thérapies à base de cellules

Administration après modification de ses propres cellules ou de celles d'une autre personne. Plus

Produits synthétiques (hors médicaments autorisés)

Substances créées de manière synthétique ou par la modification de produits naturels qui sont pas enregistrés en tant que médicaments anticancéreux.

Produits naturels (hors médicaments autorisés)

Substances présentes dans la nature qui ont en général une activité pharmacologique ou biologique. Plus

Ail
Gui

Approches Corps-Esprit

Techniques destinées à accroître la capacité de l’esprit à influencer le fonctionnement biologique du corps. Plus

Thérapies basées sur l'énergie

Thérapies basées sur le corps et thérapies manipulatives

Manipulation physique du corps en utilisant, par exemple, les mains, les pieds ou d’autres moyens.

Essais cliniques

Un essai clinique est une recherche menée chez des patients afin d'évaluer si un nouveau traitement est sûr (innocuité) et s'il est efficace (efficacité). Les essais cliniques sont effectués pour tester l'efficacité de médicaments mais aussi de traitements non médicamenteux, tels que la radiothérapie ou la chirurgie, et de combinaisons de différents traitements. Les essais cliniques se déroulent dans toutes sortes d'hôpitaux et de cliniques mais principalement dans des hôpitaux universitaires. Ils sont organisés par des chercheurs et des médecins.

Le Fonds Anticancer offre un outil de recherche des essais cliniques de phase III par type de cancer et par pays. Pour la Belgique, les Pays-Bas, la Suisse, le Luxembourg, la France et le Royaume-Uni, le Fonds Anticancer fournit des coordonnées de contact pour obtenir davantage d'informations au sujet des essais cliniques de phase III actuellement en cours. Discutez avec votre médecin des possibilités de participer à l'un de ces essais cliniques.

Une liste des essais cliniques de phase III pour le cancer du sein (en anglais: breast, étant donné que les essais cliniques peuvent être présentés en anglais) est disponible ici.

Information - Patients

Poids et pronostic des survivants du cancer

 

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Le fait d’être obèse, en surcharge pondérale ou en insuffisance pondérale a-t-il un impact sur mon pronostic après le traitement ?

 

Dans l’ensemble, la surcharge pondérale accroit le risque d’issue fatale du cancer comparativement à un poids normal. Celui-ci est défini par un indice de masse corporelle (IMC) situé entre 18,5 et 24,9 kg/m². Au-delà de 25, chaque tranche de 5 kg/m² supplémentaires dans l’IMC  augmente de 10 % les décès des suites d’un cancer(1;2). Chez les personnes souffrant d’obésité morbide (IMC > 40), le risque de mourir du cancer est plus élevé (50 %) que chez les personnes ayant un poids normal(3).

En ce qui concerne, plus particulièrement, le cancer du sein (CS), l’excès de poids augmente le risque de le développer après la ménopause, mais pas avant. Une fois que le patient a été diagnostiqué et a terminé son traitement, la surcharge pondérale détériore le pronostic aussi bien avant qu’après la ménopause. Un moins bon pronostic chez ces survivantes du CS peut se traduire par différents résultats, par exemple une réapparition du cancer (récidive, rechute) ou l’apparition d’une autre forme de cancer (deuxième cancer primaire) ou l’apparition d’une autre maladie (comorbidité) ou le décès suite au CS (mortalité spécifique au CS) ou le décès pour toute autre raison (mortalité globale).

En ce qui concerne la mortalité, une métaanalyse de 43 études sur les survivantes du CS conclut que le fait d’être obèse (IMC > 30) au moment du diagnostic accroit de 33 % le risque de mourir d’une cause quelconque ou du CS en particulier(5;6). Une plus grande mortalité spécifique au CS est en partie due à des récidives éloignées (métastases) qui surviennent après 5 ans, voire plus tard(4).

Il ressort d’une récente métaanalyse de 21 études que le fait d’être obèse au moment du diagnostic aggrave la mortalité générale et la mortalité spécifique dans la même mesure chez les survivantes du CS pré ou postménopausées. De même, le fait qu’il s’agisse d’un cancer à récepteurs d’œstrogènes/de progestatifs (récepteurs positifs) ou non (récepteurs négatifs) ne changera rien à l’effet néfaste de l’obésité(7). Aux États-Unis, l’accroissement de la mortalité directement liée à l’obésité est identique pour toutes les races(8). Cependant, les Afro-américains présentent des taux d’obésité plus élevés et des tumeurs plus agressives dans le cadre d’un CS ; les conséquences sont donc plus dramatiques(9).

Certaines études suggèrent que l’impact néfaste de l’obésité pourrait être plus important (davantage de preuves scientifiques sont cependant nécessaires):

  • chez les patients obèses présentant une atteinte ganglionnaire (qui sont plus exposés au risque de formation de métastases)(5;10), mais ce propos n’était pas clairement établi dans les études concernant les patients sans atteinte ganglionnaire(11;12) ;
  • dans le traitement par inhibiteurs de l’aromatase, mais sans tamoxifène(13;14) ;
  • lors du recours à une hormonothérapie substitutive chez les femmes postménopausées(15)

 

La surcharge pondérale (IMC entre 25 et 29,9) ne produit pas un impact clair sur la mortalité du CS, étant donné que les éléments de preuve mis en avant par les différentes études ne sont pas cohérents. Une étude conclut à un risque accru de 26%(5), tandis que les autres pas(10;15;16). Nous ne disposons toujours pas de données suffisantes pour établir avec précision une valeur seuil de l’IMC au-delà de laquelle le pronostic s’aggrave de manière significative(4;17).

L’insuffisance pondérale (IMC < 18,5) accroit fortement la mortalité générale (59%), mais ce taux de survie plus faible n’était pas lié à des causes propres au CS(16).

Il importe de constater que les survivants du cancer, obèses ou en surpoids, courent un risque quatre fois supérieur d’être atteints et de mourir d’autres maladies (comorbides), telles que les maladies cardiovasculaires, les diabètes mellitus de type 2, l’asthme, l’ostéoporose et les maux de dos(18). À l’heure actuelle, les survivants risquent tout autant de mourir d’une maladie cardiovasculaire que d’un CS(19). Une métaanalyse de 23 études indique que les patientes atteintes de diabète avant le diagnostic du CS présentent un taux accru de 61% de mortalité générale(20).

En résumé, la relation entre l’IMC et le pronostic du CS adopte une forme de U, où les moins bons taux de survie se situent aux deux extrémités de l’IMC, touchant en particulier les personnes fortement obèses et celles en insuffisance pondérale(6). Le rapport CUP 2014 (Continuous Update Project) est intitulé « Régime alimentaire, nutrition, activité physique, et survivantes d’un cancer du sein » (Diet, nutrition, physical activity and breast cancer survivors) et résume les résultats de 85 études (menées sur 164 416 femmes). Il conclut, sur base de preuves tangibles, mais peu nombreuses, que généralement les femmes avec plus de masse graisseuse (IMC élevé) ont un taux plus élevé de mortalité générale, et plus spécifiquement de mortalité d’un cancer du sein. C’est d’autant plus le cas si elles sont ménopausées. Davantage d’études mieux conçues sont cependant nécessaires pour conforter ces résultats et acquérir une meilleure compréhension des différences entre les femmes avant et après la ménopause, ayant un surpoids avant ou après le diagnostic. Le type de tumeur, l’évolution de la maladie, et le nombre de traitements reçus font aussi parties de ces facteurs. Ces informations permettront de faire évoluer la fiabilité de ces résultats de limitée à probante (21).

 

Une prise de poids après le diagnostic d’un cancer du sein a-t-elle un impact sur mon pronostic ?

 

Les patientes atteintes d’un cancer du sein prennent souvent du poids (en moyenne 2 à 4 kg) pendant la chimiothérapie et les années qui suivent celle-ci(22;23). La prise de poids survient plus souvent chez les femmes en préménopause et présentant un poids normal(24;25). Cette prise de poids est causée par un accroissement de la masse graisseuse, surtout à hauteur de l’abdomen, mais aussi par la perte de masse musculaire. Ces deux modifications constituent ce qu’on appelle l’obésité sarcopénique (un ventre gras, des jambes et des bras fins). Plusieurs facteurs peuvent influencer ces changements. Étonnamment, ces patientes n’absorbent pas plus de calories (apport), mais en brulent moins (dépense). À défaut de compenser cette diminution de la dépense énergétique (en réduisant l’apport calorique), ce phénomène produira un bilan énergétique positif et l’excédent de calories sera transformé en graisse. La dépense d’énergie diminue en raison d’un affaiblissement du métabolisme de base pendant la chimiothérapie, et du fait que les patients font moins d’exercice physique et dorment plus(26;27). Une partie de la prise de poids pourrait également s’expliquer par une ménopause prématurée causée par le traitement contre le cancer (23).

Prendre du poids après l’établissement du diagnostic a un impact négatif sur le pronostic. Par exemple, l’étude sur la santé des infirmières (Nurses’ Health Study) - qui a étudié 121 700 femmes pendant 9 ans - associe une augmentation de l’IMC de plus de 2 kg/m2 au cours de la première année suivant le diagnostic à un accroissement de 64% du risque de décès du CS ou de récidive(28). L’étude « Healthy Eating Activity Lifestyle » (HEAL) indique que la mortalité générale était 2,86 fois supérieure chez les survivantes du CS qui avaient été touchées par une sarcopénie dans l’année suivant le diagnostic(29).

 

Pourquoi l’obésité ou la prise de poids ont-elles un impact négatif sur le pronostic des patientes atteintes d’un cancer du sein ?

 

Cette aggravation du pronostic peut être due à une combinaison de plusieurs facteurs(30). Tout d’abord, le traitement contre le cancer et la réaction à celui-ci donnent souvent lieu à des résultats sous-optimaux chez les femmes obèses. Une étude menée aux États-Unis a révélé que les femmes obèses passaient moins régulièrement une mammographie de dépistage que les femmes ayant un poids normal(31). Cela peut entrainer un dépistage tardif et, par conséquent, une moins bonne réaction au traitement. En outre, le dosage administré lors de la chimiothérapie est souvent insuffisant par rapport au poids réel en raison de craintes quant à la toxicité de doses plus élevées(32;33).

Deuxièmement, l’excès de graisse provoque des altérations, qui peuvent augmenter l’agressivité du cancer et accélérer sa progression même après le traitement. Certaines altérations bien connues sont l’augmentation des hormones telles que l’insuline et la leptine, la circulation d’œstrogènes, les facteurs de croissance tels que l’IGF-1, et l’inflammation(30;33;34).

En dernier élément, mais non des moindres, la surcharge pondérale augmente l’apparition de maladies comorbides (voir ci-dessus), qui causent aujourd’hui un nombre de décès aussi important que le cancer lui-même.

 

La perte de poids involontaire après l’établissement du diagnostic du cancer du sein a-t-elle un impact sur mon pronostic ?

 

Il est important de distinguer la perte de poids volontaire (en suivant un régime à cet effet après que le diagnostic a été posé) et involontaire (imprévue, du fait de la maladie en général). La perte de poids involontaire empire le pronostic. Par exemple, dans l’étude « Life After Cancer Epidemiology » (LACE), les femmes obèses qui avaient perdu ≥ 10 % de leur poids de manière non intentionnelle dans la période précédant le début de l’étude présentaient un risque plus élevé de récidive ou de décès pour une quelconque raison(35). Dans l’ étude de cohorte Shanghai, les pertes de poids involontaires de plus de 1 kg empiraient également le pronostic(36). Chez les patients qui ont un poids normal ou insuffisant au moment du diagnostic, les pertes de poids ultérieures jusqu’à des niveaux d’IMC inférieurs à 18,5, associées à la perte de masse musculaire, peuvent aboutir à une cachexie, laquelle empire considérablement le pronostic et le taux de survie.

 

La pratique du jeûne pendant ma chimiothérapie peut-elle améliorer l’efficacité du traitement contre le cancer ?

 

De récentes recherches en laboratoire sur des cultures cellulaires et des animaux indiquent que le jeûne, en abaissant le glucose disponible pour les cellules, améliorerait les défenses antitoxiques des cellules normales, mais pas des cellules cancéreuses. Grâce à ce processus, l’effet de destruction des cellules de la chimiothérapie ciblerait plus efficacement les cellules cancéreuses, et produirait moins d’effets secondaires toxiques dans les tissus non cancéreux(37-39). Des études sont actuellement en cours sur des patients du cancer afin de vérifier si l’efficacité de la chimiothérapie s’améliore pendant le jeûne, mais les résultats n’ont pas encore été publiés(40).

 

Est-il bénéfique de suivre un régime pour perdre du poids après le diagnostic d’un cancer du sein?

 

Si je suis obèse/en surpoids

De nombreuses études menées aussi bien sur des sujets sains que sur des malades du cancer ont révélé que restreindre l’apport calorique afin de perdre du poids et de la graisse, même modestement, peut renverser la production excessive d’insuline, les hormones présentes dans les tissus adipeux comme la leptine, les facteurs de croissance tels que l’IGF-1, et l’inflammation. Tous ces facteurs contribuent à l’aggravation du pronostic chez les survivantes obèses du cancer du sein(41-44).

Comme recommandé pour toutes les personnes en surcharge pondérale, il a été suggéré qu’une perte de poids intentionnelle de 5 à 10 % serait bénéfique aux survivantes du cancer du sein en diminuant à la fois le risque de récidives du CS et celui de comorbidités(45). Dans la pratique, il est possible de perdre du poids en toute sécurité grâce à un régime hypocalorique classique (diminution de l’apport calorique quotidien de 500 kcal)(46), ou en suivant les recommandations du programme de prévention du diabète (DPP)(47). Même de légères diminutions de l’apport calorique (d’un peu plus de 150 kcal/jour) - ce qui est possible en adaptant les habitudes alimentaires de manière à consommer moins d’aliments denses en énergie - pourraient produire des effets bénéfiques majeurs, comme en témoigne la discussion ci-dessous concernant les différentes diètes.

Toutes les directives insistent sur la nécessité de combiner régime, exercice physique – afin de maintenir les dépenses énergétiques, ainsi que la masse osseuse et musculaire (pour empêcher la sarcopénie) – et thérapie comportementale(48). Un but raisonnable consiste à atteindre un poids normal dans les 2 ans.

Néanmoins, nous avons toujours besoin de plus de preuves issues d’études randomisées contrôlées qui comparent l’effet de la diminution de l’apport calorique (intervention) ou l’absence d’effet (contrôle) sur la progression ou la récidive du CS chez les survivantes. Ces études doivent être réalisées sur des groupes de survivantes du CS suffisamment vastes et comparables, et sur des périodes suffisamment longues.

Notons que le bienfait produit par une telle intervention diététique variera d’un individu à l’autre. Comme le suggèrent les études qui examinent les survivantes pendant plusieurs années, les patientes qui ont d’autant plus de chance de tirer parti d’une perte de poids sont :

  • les patientes obèses (IMC > 30) lors du diagnostic(4)
  • les patientes qui prennent rapidement du poids et de la graisse abdominale(48), surtout si elles sont préménopausées et présentent un poids normal lors du diagnostic(24;28)
  • les patientes atteintes d’altérations du syndrome métabolique, comme l’obésité abdominale, comme des niveaux d’insuline élevés et la résistance à l’insuline, et comme la forte concentration de marqueurs inflammatoires(6;49-51).

 

Si j’ai un poids normal

Les directives actuelles n’encouragent pas la perte de poids si la patiente survivant au CS présente un poids idéal, mais insistent sur le fait qu’il convient d’éviter la prise de poids (à des niveaux d’IMC supérieurs à 25) ou la perte de poids (à des niveaux d’IMC inférieurs à 18,5), et de préserver la masse musculaire et osseuse(44).

Si je suis en insuffisance pondérale

Vu le plus haut taux de mortalité des survivantes du CS en insuffisance pondérale (IMC < 18,5), les directives actuelles conseillent une approche individuelle axée sur les symptômes et visant à répondre aux besoins nutritionnels, à maintenir une masse corporelle optimale et à résoudre les facteurs provoquant la perte de poids involontaire, comme les vomissements et la fatigue(45).

 

Quelle est la meilleure manière d’atteindre le poids idéal pour vivre plus longtemps et avoir une meilleure qualité de vie après le diagnostic d’un cancer du sein ?

 

Plusieurs études randomisées contrôlées se sont penchées sur la manière dont une modification du régime alimentaire peut affecter le poids, en essayant de savoir si cette approche peut diminuer le risque de récidive du CS ou améliorer le pronostic général. Différents types de régimes, tous susceptibles de diminuer le poids, ont été étudiés jusqu’à présent.

Régime à moindre teneur en lipides

L’étude intitulée « Women’s Intervention Nutrition Study » (WINS) a démontré qu’en réduisant l’apport lipidique de 30 à 20 % de l’apport calorique total (soit une diminution de 167 kcal par jour) pendant 5 ans, les femmes ayant survécu au CS ont perdu en moyenne 2,7 kg. Le risque de récidive de leur cancer avait diminué de 24 %, voire plus (42 %) pour les femmes dont la tumeur ne contenait pas de récepteurs d’œstrogènes(53).

Régime à moindre teneur en glucides

Plusieurs essais étudient actuellement l’effet d’une modification de la proportion de glucides dans les régimes amincissants. En général, une diminution des glucides entraine une augmentation des lipides, souvent accompagnée d’un accroissement modéré de l’apport en protéines. Ces régimes se sont avérés efficaces pour perdre du poids et régler les niveaux d’insuline anormalement élevés. Dès lors, ils pourraient améliorer le pronostic des patientes ayant survécu au cancer(54). L’essai CHOICE, réalisé sur des survivantes du CS en surpoids ou obèses, entend réduire l’apport calorique et augmenter l’exercice physique (afin d’atteindre une diminution de 700 kcal/jour du bilan énergétique). Jusqu’à présent, cet essai a démontré que la perte de poids après 6 mois était la même (6kg), indépendamment du fait que le régime se fondait sur un apport en glucides de 64% ou de 32%. L’impact sur le pronostic en cas de CS est toujours à l’examen(46;55).

Régime restrictif intermittent

De récents essais ont démontré que les régimes hypocaloriques à restrictions caloriques et glucidiques intermittentes (par exemple, en diminuant l’apport énergétique de 70 % et en limitant les glucides à 40 g deux jours par semaine) sont plus efficaces qu’une restriction calorique quotidienne, en ce sens qu’ils améliorent les facteurs influençant le pronostic tels que la fonction de l’insuline et la graisse, et jouissent d’une meilleure adhésion des patients(56). Des essais à plus long terme sont nécessaires afin d’examiner si ces régimes diététiques sont efficaces en termes d’amélioration du pronostic en cas de CS.

 

Quelles habitudes alimentaires sont les plus appropriées pour optimiser mon pronostic ?

 

L’étude « Women’s Healthy Eating and Living » (WHEL) rapporte qu’un accroissement de la consommation de fruits et légumes de 6 à 9 portions par jour pendant 7 ans ne diminue pas le risque de récidive du CS(52;57).

En dépit des résultats décevants de l’intervention relativement brève de l’étude WHEL, il convient de souligner que, parmi ce même groupe de survivantes au CS, celles qui consommaient plus de 5 portions de fruits et légumes par jour tout au long de leur vie (comme en témoigne leur niveau plus élevé de caroténoïdes dans le sang) présentaient un risque de récidive inférieur de 31 %. Cette observation corrobore la preuve qu’un régime alimentaire de qualité tout au long de la vie améliore la survie générale(45).

L’étude « Healthy Eating Activity Lifestyle » (HEAL) sur les habitudes alimentaires des survivantes du CS démontre également que les femmes qui consomment plus de fibres (plus de 9 grammes par jour) présentaient un risque de mourir du CS inférieur de 47 %(59). De même, le risque de mourir du CS après 6 années de suivi était réduit de 88 % pour les femmes atteignant le plus haut score au Healthy Eating Index 2005(60).

Enfin, nous attendons les résultats de l’essai DIANA-5, qui se penche sur la question de savoir si un régime méditerranéen tend à diminuer les récidives du CS et à améliorer le taux de survie(61).

Les effets d’autres régimes, tels que ceux dits de Budwig, de Buchinger, de Gerson, de Gonzalez et de Breuss, n’ont pas fait l’objet d’essais randomisés impliquant des survivantes du cancer du sein. Bien que les régimes macrobiotiques, CRON (caloric restriction optimal nutrition / restriction calorique, nutrition optimale) et Ornish impliquent des modifications du régime alimentaire (plus de fibres, moins de lipides, moins de viande, etc.) similaires aux habitudes alimentaires associées à une moindre incidence du cancer, il n’existe à ce jour aucune preuve d’un impact sur la survie au CS.

 

De quoi tenir compte et à quoi faire attention lorsqu’on veut perdre du poids ?

 

Les pertes de poids excessives (jusqu’à des valeurs IMC inférieures à 20 kg/m²) peuvent provoquer une perte de la masse musculaire et osseuse et entrainer de ce fait un risque accru de fractures, tout particulièrement dans le cadre d’un traitement par inhibiteurs d’aromatase(62). Il est donc indispensable d’encourager l’activité physique afin de ralentir la perte de masse musculaire et osseuse pendant les régimes amincissants afin d’améliorer le pronostic. Ces mesures sont actuellement intégrées aux directives adressées aux malades du cancer(48;63).

Le rapport CUP 2014 conclut que les éléments probants sont insuffisants pour définir des recommandations diététiques spécifiques pour les survivantes du cancer du sein. Il fournit alors les recommandations générales suivantes pour un mode de vie sain (21) :

•             Conserver un poids corporel sain

•             Être physiquement actif

•             Consommer des aliments contenant des fibres

•             Consommer des aliments contenant du soja

•             Diminuer sa consommation totale de graisses, et surtout de graisses saturées

 

Le poids et le pronostic chez les survivants du cancer de la prostate et du cancer colorectal

 

Si l’on compare au CS, les études sur le poids et les effets des régimes amincissants sont plus rares chez les patients survivant au cancer de la prostate (CP) ou au cancer colorectal (CCR). Malheureusement, toutes les conclusions tirées des études menées sur les femmes qui ont survécu au CS ne peuvent être assimilées à ces autres types de cancer(30). Quelques-unes des principales différences sont énumérées ici.

Les hommes obèses présentent un risque supérieur de CP avancé, plus agressif lors du diagnostic(64-66), ainsi qu’un plus grand risque de récidive après le traitement(67) et un taux supérieur de mortalité générale(68). Ce fait a été récemment confirmé par le rapport CUP 2014 « Régime alimentaire, nutrition, activité physique, et cancer de la prostate » qui a actualisé les risques de développer un cancer de la prostate en se basant sur les données de 104 essais menés sur 9 855 000 hommes (69). Par exemple, prendre environ 2 kg dans les 5 ans qui précèdent et dans l’année qui suit l’intervention chirurgicale augmente le risque de récidive de 94 %(70).

Conformément aux essais menés dans le cadre du CS, diminuer la consommation de lipides pour perdre du poids semble prémunir contre une récidive du CP, mais seulement avec des apports lipidiques très faibles. Par exemple, après avoir suivi pendant un an un régime de Ornish (apport lipidique de 10 %), le poids a diminué de 4,5 kg et le risque de récidive a diminué(71;72). Des diminutions plus modérées de l’apport lipidique (de 36 à 28 % d’énergie) n’ont cependant pas influencé la croissance tumorale après 3 semaines(73).

Dans le cas du CCR, il est bien connu qu’être obèse avant le diagnostic accroit davantage l’incidence et la mortalité chez les hommes que chez les femmes, d’autant pour le colon que le rectum(66). Cependant, les preuves ne sont pas encore suffisamment convaincantes pour conclure qu’une surcharge pondérale, au moment du diagnostic et après celui-ci, est susceptible d’influencer le pronostic, sauf dans certains sous-groupes présentant un sous-type de tumeur moléculaire spécifique(74;75). Néanmoins, nous avons besoin des études randomisées contrôlées mettant en évidence l’impact de la perte ou du maintien de poids sur l’issue de la maladie chez les patients survivants.

 

Conclusions

 

Les femmes qui survivent à un cancer du sein en étant obèses ou en insuffisance pondérale lors du diagnostic et celles qui souffrent d’un syndrome métabolique, d’une forte concentration d’œstrogènes et d’un syndrome inflammatoire ont un moins bon pronostic et il est fort probable que des mesures diététiques visant à normaliser leur poids leur soient profitables. À cet effet, une perte de poids saine en diminuant la consommation d’aliments riches en énergie, comme les graisses saturées et les glucides très raffinés, la mise en place d’une alimentation riche en nutriments, comme les fruits et les légumes, et la pratique d’un exercice physique, sont actuellement recommandées pour les femmes ayant survécu à un cancer du sein dont l’IMC est supérieur à 25 kg/m².

Cependant, il n’existe pas encore de consensus « idéal » sur le type de régime à suivre pour se prémunir d’une éventuelle récidive du cancer du sein, pour ne pas en mourir ou ne pas mourir de toute autre maladie. Bien que davantage d’études soient nécessaires, certains éléments prouvent que le pronostic chez les survivantes en surpoids s’améliore avec les régimes postdiagnostic qui atteignent une diminution d’au moins 2 kg de masse corporelle. En outre, la qualité du régime alimentaire est essentielle en ce qui concerne les fruits et les légumes lorsqu’ils sont consommés en grandes quantités tout au long de la vie, mais elle s’avère moins pertinente lorsque l’amélioration est limitée à de brèves périodes ; certains essais menés après le diagnostic en témoignent. Modifier la proportion de lipides ou de glucides ne semble pas influencer le degré de perte de poids lorsque l’apport calorique diminue également, mais nous ne disposons pas encore de données suffisantes pour déterminer si l’influence sur le pronostic des patientes atteintes du cancer du sein est différente. Enfin, toute stratégie visant à optimiser le poids chez les survivantes du cancer du sein doit combiner une amélioration du régime alimentaire et la pratique d’un exercice physique (environ 150 minutes d’effort modéré à intense par semaine, afin d’améliorer les fonctions hormonale et métabolique et afin de prévenir la perte de masse osseuse et musculaire).

 

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    (75)    Campbell PT, Newton CC, Dehal AN, Jacobs EJ, Patel AV, Gapstur SM. Impact of body mass index on survival after colorectal cancer diagnosis: the Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jan 1;30(1):42-52.

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Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors

 

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Highlights

 

What are the goals of “Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors”?

  • Cover scientific evidence about the impact of weight management on overall survival, cancer-free survival and risk of recurrence in cancer survivors
  • Give some evidence-based answers to this frequently asked question
  • Does losing weight by restricting caloric intake and changing dietary pattern help a cancer patient to survive longer and better?

Please note that the influence of weight on cancer incidence and primary prevention are not discussed here.

Which cancer types are covered?

  • Since most of the information on this subject derives from studies on breast cancer (BCa) patients with excess weight, the data presented here will mainly refer to these patients.
  • Some specific aspects in prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer survivors will also be shortly discussed.

 

Summary

 

Excess body weight is associated with a higher rate of death from many cancers. In breast cancer (BCa) the higher mortality is not only due to a higher incidence (in postmenopausal women), but also to a poorer survival after diagnosis. Being obese (body mass index BMI >30 kg/m2) at diagnosis increases all-cause and BCa mortality by 33%. Being overweight or obese (ov/ob, BMI ≥ 25 kg/m2) at diagnosis increases the risk of distant BCa recurrence (metastases, appearing later than 5 years after diagnosis) but not of locorregional recurrences. Being underweight (BMI < 18.5 kg/m2) at diagnosis also increases all-cause mortality by 59% in BCa patients.  

Weight gain (2 to 4 kg) after diagnosis of BCa is frequent and associated with a higher mortality. It is caused by a decrease in energy expenditure and results in sarcopenic obesity (increase in abdominal fat mass and decrease in the lean muscle mass). Weight gain tends to be more pronounced in younger (premenopausal) and in normal weight patients.

Unintentional weight loss of more than 10% (in a period of about 7 years after diagnosis) was also associated with higher BCa recurrence and mortality in the LACE (Life After Cancer Epidemiology) study. Unintentional weight loss is caused by the disease itself and can eventually lead to cachexia, especially in normal and underweight survivors, and can worsen prognosis and survival significantly.
The poorer survival associated with obesity and weight gain can in part be explained by an insufficient dosage of adjuvant therapy, in addition to alterations directly due to high adiposity such as insulin resistance, hyperinsulinism, higher bioavailability of IGF-I and estrogens, as well as inflammation.

Fasting or caloric restriction modulates the cellular detoxification and antioxidant response to improve the resistance to the toxic effects of chemotherapy in normal, but not in cancerous cells. In addition, by lowering blood glucose, insulin and IGF-I levels, cancerous growth signals will be down regulated.

Controlled dietary intervention trials investigating the impact of controlling weight on BCa prognosis give inconclusive results. In the WINS (Women’s Intervention Nutrition Study), a moderate lowering of caloric intake by restricting dietary fat resulted in a 24% lower BCa relapse after 5 years of follow-up. The effect was more pronounced in estrogen receptor negative women. In the WHEL (Women’s Healthy Eating and Living) trial, in contrast, a similar lowering of caloric intake achieved by increasing fruits and vegetable intakes did not lead to any difference in survival or BCa events after 7 years. However, in conditions associated with high circulating estrogens (postmenopausal hot flushes-negative women), the WHEL intervention decreased BCa recurrences by 47%.

The impact of body weight and of weight-losing diets is less well studied in prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer. Obesity at diagnosis is associated with a higher risk of advanced, more aggressive forms and a higher risk of recurrence after treatment. Weight gain at the time and after diagnosis also increases the risk of PCa recurrence. Intentional weight loss in obese patients may protect against PCa recurrence by following a diet very low in fat but more evidence is needed.

Current guidelines for cancer survivors uphold the same lifestyle advice given to all individuals with excess weight. Decreasing caloric intake in order to reach or maintain a BMI between 18.5 and 25 kg/m2 and physical activity to prevent bone and muscle loss are strongly indicated in survivors with obesity at diagnosis, those rapidly gaining weight, and those with metabolic syndrome, high circulating estrogens (for BCa) and inflammation.

 

Why is weight management important for cancer survivors?

 

Population studies have shown that morbid obesity (BMI > 40 kg/m2) is associated with a 52% and 62% higher rate of death from all cancers for men and women respectively (1) and that each 5 kg/m2 increase of BMI above 25 kg/m2 accounts for a 10% increase in the mortality due to cancer (2;3). These data, however, do not specify whether the impact of excess body weight and body fat is solely on the risk of developing cancer (incidence) or also on the prognosis after diagnosis. The information emerging from the cohorts of cancer survivors who are being followed up since the moment of diagnosis can give more insight into this question. A cancer survivor is defined by the Center for Disease Control (CDC) as “anyone diagnosed with cancer from the time of diagnosis through the rest of their life”. The National Cancer Survivorship Initiative (NCSI) includes those undergoing primary treatment, in remission following treatment, cured (disease-free), disease-stable and those with active or advanced disease (4;5).

These follow-up studies will also enable us to differentiate between deaths caused by the cancer specifically or by co-morbidities. Cancer patients are more prone to suffer from co-morbid diseases such as type 2 diabetes mellitus, asthma, back pain, osteoporosis and cardiovascular disease, and conditions more specifically linked to the cancer and its treatment such as lymphedema, fatigue, arthralgias and cardiotoxicity (6).


EVIDENCE FROM PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDIES IN BREAST CANCER SURVIVORS

• Impact of Body Weight & Composition at the time of diagnosis

A meta-analysis of 43 studies (with a median of 1192 subjects per study) showed that women who were obese (BMI > 30 kg/m2) when diagnosed with BCa after a median follow-up of 14 years had a 33% higher death rate due to any cause or due specifically to BCa compared to the non-obese (BMI < 25 kg/m2). This worse survival was still significant after adjustment for age, menopausal status, hormone receptor status, and cancer stage (7). A more recent systematic review encompassing 33 BCa studies highlights the methodological issues that make it difficult to integrate all these results into clear-cut conclusions and recommendations for all cancer survivors (8).
Overall versus Breast Cancer-specific outcomes: In contrast to the clear independent impact of obesity on overall mortality, there is less consistent evidence (from more highly powered recent studies) of an independent effect of obesity on outcomes specifically related to BCa such as disease-free survival, BCa mortality or BCa recurrence. In the most recent systematic review, out of 32 studies reporting BCa recurrence or specific mortality, 22 consistently reported that obesity before or at the time of diagnosis has an unfavorable effect on BCa prognosis (8). As illustrated in the following studies, the impact of excess weight differs depending on which type of outcome is monitored and which cut-offs are used to define excess and normal weight.
The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) followed 18 967 patients with early-stage BCa for more than 10 years. After adjusting for known negative prognostic factors such as tumor size, grade and nodes, DBCG found that the risk of dying from BCa increased by 26% in overweight patients (BMI: 25.0 - 29.9 kg/m2) and by 38% in the obese when compared to normal weight (BMI < 25 kg/m2). Whereas there was no impact on locoregional recurrences, the risk of distant metastasis increased significantly with increasing BMI. For instance, the ov/ob patients (BMI ≥ 25 kg/m2) had a 42-46% increased risk in the period of time 5-10 years after diagnosis, but not in the first 5 years (9). This finding confirms earlier data which detected risk increases of 72% for distant BCa recurrences and of 78% for BCa death in patients with excessive weight (BMI > 27.8 kg/m2 compared to normal weight BMI 21.9 - 24.5 kg/m2) (10). Overall, these findings suggest that adjuvant treatment is less effective in women with excessive weight. As a consequence, they will suffer from more long-term recurrences such as metastasis appearing later than 5 years after diagnosis (11).
In contrast, the After Breast Cancer Pooling Project (ABCPP) that followed 14 938 BCa patients for a median of 7.8 years after diagnosis observed a U-shaped association between the BMI at diagnosis and overall mortality with a 81% increased risk in survivors who were morbidly obese and a 59% increased risk in those who were underweight (BMI < 18.5 kg/m2). However, the patients who were overweight, obese and even the severely obese had no statistically significant increased mortality risk after adjustment for the above-mentioned risk factors. Moreover, the risk of BCa recurrence and BCa –specific mortality was not related to BMI, which indicates the poorer survival in the two extreme ranges of BMI was mainly due to non-cancer causes (12).

The few studies using waist-hip ratio to define abdominal obesity or suprailiac/thigh ratio to define android obesity confirm the poorer prognosis in patients with high central adiposity at the time of cancer diagnosis (7;8;13).
Most studies reveal a U- or J-shaped relationship between BMI and BCa prognosis with clearly worse outcomes at both the extremes of BMI who are either the severely obese or the underweight. However, for the middle and overweight range of BMI there is no or inconsistent evidence of increased risk (10;12;14) in contrast to the above-mentioned DBDG study (9). These inconsistencies may in part be due to differences in the definition of “non-obese” (15).  Some studies pool various degrees of obesity as “obese” (BMI > 30 kg/m2) and do not distinguish between underweight, normal weight or overweight subjects within the group defined as “non-obese” (BMI < 30 kg/m2). Indeed, there is still not enough evidence to set a BMI threshold value above which the risk of recurrence and mortality increases significantly.

In the 2014 Continuous Update Project (CUP) Report on “Diet, nutrition, physical activity and breast cancer survivors”, the evidence from 85 studies (on 164 416 women ) investigating the relationship between body fatness, BCa and mortalitywas analyzed taking into account the timing of assessment of body fatness. By making a distinction between three periods (before diagnosis, < 12 months after diagnosis and ≥ 12 months after diagnosis) the impact of body fatness on either incidence of the primary breast cancer or on prognosis after diagnosis could be separately assessed. It concluded that the evidence was limited but generally consistent of a positive association between greater body fatness (which the CUP Panel interprets to be marked by BMI) and all-cause mortality, breast cancer mortality in postmenopausal women, and development of second primary breast cancer (16).

• Change in weight and body composition during treatment and after

Weight gain during and after systemic adjuvant chemotherapy has been described since the early days of cancer treatment (17). This unbalanced increase in weight results in a change in body composition with a relative increase of central (abdominal) fat mass, and decrease in lean mass especially in legs and lower trunk (sarcopenic obesity). With the improvement of therapy regimens and better evidence-based dietary and lifestyle advice, the large gains of up to 7 kg body fat that were seen in the first 6 months after diagnosis in the earlier studies (18) have gradually been reduced. Now more recently, typical increases of 2-4 kg in body weight and of 2% in body fat mass are being reported (17;19). This is equivalent to an additional 2.89 kg gain in weight when compared to the same age group in the general population (20). In the Life After Cancer Epidemiology (LACE) study, the gain in weight was more pronounced in the younger (premenopausal) patients. For example, in the period encompassing the year before and the year after diagnosis, the proportion of women who gained > 8 kg was 20% in the group less than 50 years old and 6% in those older than 70 years (20). In a group of 72 patients aged 40-55 years and receiving chemotherapy, the increase in weight and in fat mass in torso and extremities was evident in patients with normal weight at diagnosis, but not in ov/ob patients (21).

Several studies reported that a gain in weight during and after cancer treatment was associated with a higher mortality. In the Nurses’ Health Study (NHS) that followed 121 700 women for a median of 9 years, an increase in BMI  of > 2kg/m2 in the first year after diagnosis was associated with a 64% increase in BCa death and recurrence in patients with normal weight at diagnosis, but not in ov/ob women (22). In the Shanghai cohort (n 5 042) followed for 46 months, increases of ≥5 kg in the 6 months after diagnosis worsened survival by 31%, and by 90% if the weight gain was extended for 18 months (23).

Furthermore, in the Healthy Eating Activity Lifestyle study (HEAL, n 471), BCa survivors with sarcopenia within one year of diagnosis had a 2.86-fold higher overall mortality. The risk of BCa-specific mortality was also 95% higher, but not statistically significant (24).

It should be noted that decreases in weight of more than 1 kg also worsened prognosis in the Shanghai cohort (23). Similarly, in the 7-year follow-up of the LACE study, obese women who lost ≥ 10% of weight unintentionally in the period between pre-diagnosis and study-entry had a 2.5 and 2.8-fold higher risk of recurrence and overall mortality respectively, whereas weight gain did not confer any additional risk (25). However, there is still not enough evidence discriminating between the impact of intentional (weight-losing diets) and unintentional (caused by disease in general) weight loss.


WHICH FACTORS CAN MODULATE THE IMPACT OF EXCESS WEIGHT ON BREAST CANCER PROGNOSIS?

• Menopausal status/Hormone replacement therapy/Hormone receptor status

The latest World Cancer Research Fund (WCRF) update reports that in postmenopausal women there is convincing evidence that excess weight increases the incidence of BCa. In premenopausal women, in contrast, BCa incidence decreases with excess weight, but the evidence is weaker and designated as probable by the WCRF (26). In contrast, for cancer survivors, it is uncertain how menopausal status affects the impact of obesity on prognosis. For instance, in the Nurses’ Health Study (NHS), the impact of a high BMI at diagnosis and of increasing weight after diagnosis was stronger in premenopausal women (22). Among Japanese BCa survivors, obesity (Asians are classified as obese when BMI > 25.8  kg/m2 and have normal weight when BMI 21.2-23.3 kg/m2)  increased overall and BCa-specific mortality only in premenopausal women (27). Premenopausal women also gained more weight in the LACE study (19). In the meta-analysis by Protani, obesity tended to have a more pronounced impact in pre-menopausal women (47% versus 22% in postmenopausal). Yet due to the heterogeneity of the participants in the different studies, this meta-analysis was underpowered to detect a statistical difference (7). However, a more recent meta-analysis of 21 studies shows that the impact of obesity on overall or BCa-specific survival does not differ significantly by menopausal status (28).
Interestingly, a 10-year follow-up of 2 640 postmenopausal patients in the Swedish Breast Cancer Study found that obesity doubled BCa mortality only in those who had ever used estrogen-progestin therapy (29).
Among obese BCa patients in China, those who were estrogen/progestin receptor negative had a fourfold higher risk of relapse and mortality from BCa than the receptor-positive obese patients (23). Correspondingly, the impact of a >10% weight loss on mortality and recurrence was more pronounced in estrogen and progestin receptor negative patients (25). However, the most recent meta-analysis did not find any significant differences between obese survivors who were either hormone receptor positive or negative (28).

 

• AJCC Stage/Tumor grade/ Nodal status

At diagnosis, overweight and obese patients have a more unfavorable prognostic profile in terms of older age, more menopause, larger tumors, more ductal grade 3 histology and more positive nodes (9).
The impact of obesity on BrCA-specific mortality and recurrences was seen in node-positive patients (who are more at risk of metastases) (9) (14), but was not evident in node-negative study populations in the National Surgery Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B14) trial (30) nor in the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) (31).

• Type of adjuvant Chemo-Hormonal therapy/ Surgery/Radiation

In the Arimidex Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) trial the increased mortality and recurrence associated with obesity (BMI > 35 kg/m2compared normal weight: BMI <23 kg/m2) was found with aromatase inhibitor treatment (a 53% higher risk), whereas with tamoxifen the 18% higher risk was not statistically significant (32). Similar results were observed in the Austrian Br Ca trial (ABCSG-12) (33). Likewise, the impact of Tamoxifen on prognosis was not affected by the degree of ov/ob or underweight (30).

• Diabetes/Co-Morbidities

Part of the increased overall mortality in ov/ob cancer survivors is explained by their fourfold increased risk of co-morbidities (type 2 diabetes mellitus, asthma, back pain, osteoporosis and cardiovascular disease) (6). In the ABCPP, co-morbidities were already present in 44% of the overweight, and in 60% of the obese at the time of diagnosis (12). In fact, cancer survivors are equally likely to die from cardiovascular disease as from BCa (34). A meta-analysis involving 13 019 patients shows that suffering from diabetes at diagnosis increases the all-cause mortality of BCa patients by 61% (35).

• Smoking/Alcohol/ Physical activity

Few studies adjust for lifestyle factors, which could modulate the pathophysiologic changes that are induced by an increase in adiposity. In the Nurses’ Health Study (NHS), the unfavorable impact of ov/ob at diagnosis on BCa recurrence and death was only seen in never smokers (22).

• Race /Socio-economic factors

There is little data from non- Caucasian cancer survivors, despite the well-known fact that African Americans have higher BCa mortality and obesity rates as well as lower socio-economic status (36). Data from the Multiethnic Cohort (MEC) study on 3842 ethnically diverse postmenopausal BCa survivors in the USA did not find any significant evidence of between- race differences in the impact of obesity on overall or BCa-specific mortality (37).  Since the African Americans have higher obesity rates and more aggressive BCa tumors, they suffer from a heavier BCa burden with more serious overall health implications (36).


PREVALENCE OF CANCER SURVIVORS AFFECTED BY EXCESS WEIGHT

Survival rates have gradually improved since 1975. The most recent 5-year relative survival rate for all cancers in the US is 67% (38) and for BCa specifically 89% (ranging from 99% for localized disease to 23% for distant-stage disease (36). This means that the population of cancer survivors is steadily increasing.
In the USA, there were 11.9 million survivors in 2008 (39), 13.7 million in 2012 and there will be an estimated 18 million in 2022 (40). Twenty-two percent of these are BCa survivors (36) (39). Therefore, the current 2.97 million BCa survivors in the USA in 2012 will increase to an estimated 3.79 million in 2022 (40).
Worldwide, the number of cancer survivors within five years of diagnosis has been estimated to be almost 28.7 million for 2008 with over 5 million BCa survivors (41).
In the USA about 50% are ov/ob at diagnosis and 20% are obese, as reported in LACE study (20). Therefore in 2012, in the USA alone, more than 600 000 obese BCa survivors could have a worse prognosis as a direct consequence of their excessive adiposity. As for the overweight survivors, there is still no consensus on the BMI threshold value above which BCa prognosis worsens significantly. Nevertheless, the pooled data allows us to estimate that maintaining a BMI of < 25 kg/m2 could prevent 11 to 18 thousand BCa deaths per year in the USA (11).


Mechanisms of action


WHY/HOW DO BREAST CANCER SURVIVORS GAIN WEIGHT DURING AND AFTER TREATMENT?

 

Caloric intake does not increase significantly, and cannot explain the weight gain seen in the first year after diagnosis. For example, in the HEAL (Healthy Eating Activity and Lifestyle) cohort, patients even decreased daily caloric intake by 137kcal, but still gained 1.5 kg in body weight in the first year after diagnosis (42). Pioneering work by Demark-Wahnefried showed that during adjuvant BCa chemotherapy, weight gain was mainly due to reduced energy expenditure. At the mid-point of a chemotherapy cycle, resting metabolic rate decreased by 322 kJoules /day, and by the end of the cycle returned to pre-treatment levels (43) or remained lower (18). Addition of chemotherapy to local treatment such as radiation and surgery also decreased the energy expended in physical activity during the first year after diagnosis. This is possibly related to the more sedentary lifestyle and longer sleeping hours during treatment (17;18).
During the first year of adjuvant treatment body fat mass increased from 33.5% to 35.8%. This increase is in the same range as the difference between an average pre-menopausal 40 year-old and a menopausal 50-year old. This suggests that therapy-induced premature amenorrhea can also play a role in weight and body fat gain in BCa survivors (17).

 

HOW DOES EXCESS WEIGHT AND AN INCREASE IN ADIPOSE TISSUE WORSEN PROGNOSIS?

 

Several potential pathophysiologic alterations have been proposed to explain how the poorer BCa prognosis in obesity and weight gain is associated with both more biologically aggressive tumors that progress more rapidly, as well as a poorer response to cancer treatment.

• Regarding cancer progression

As summarized in a recent overview by Patterson and illustrated in Figure 1, the mechanisms linking excess adiposity to cancer risk and progression are based on the following evidence (44).

Figure 1:

 

The presence of the metabolic syndrome in patients undergoing chemotherapy is an unfavorable prognostic factor and high blood glucose predicts more rapid disease progression (45). The underlying insulin resistance reflected by the high insulin (Highest quartile >51.9 pmol/L compared to the lowest quartile <27 pmol/L plasma insulin) at diagnosis increased the risk of BCa recurrence two-fold and the risk of death due to BCa three-fold in a cohort of 512 patients followed up for 7 years (10;46). This unfavorable impact of high insulin is strong in the first 5 years after diagnosis and decreases progressively in the next 6 to 12 years of follow-up (47 ). These findings suggest that patients with high insulin levels should be preferably targeted for more aggressive anti-cancer treatment (46).

The pro-mitogenic effects of insulin are amplified by the (over)expression in cancer cells of receptors to insulin (in particular the more sensitive isoform A) and to other growth factors such as IGF-I and II, as well as hybrid Insulin/IGF-I receptors. In addition, high insulin levels by occupying the binding sites in circulating hormone binding globulins will increase the bioavailability of IGF-I and estrogens, thus further stimulating growth and proliferation in the tumor (11). Furthermore, in postmenopausal BCa patients with obesity there is a higher synthesis of estrogens in the expanded adipose tissue, including the breast tissue. This is mainly due to up-regulation and higher activity of the enzyme aromatase, which transforms androgens into estrogens. The impact of higher estrogen levels in obesity is especially relevant in estrogen receptor positive tumors of postmenopausal patients.

Breast cancer survivors with body fat mass ≥ 35% in the first year post-diagnosis and those who gain ≥ 5% in weight have higher acute phase proteins such as C-reactive protein (CRP) and serum amyloid A (SAA) that are biomarkers of low-grade chronic inflammation (48). The higher adiposity causes an imbalance of adipokines (lower adiponectin, higher leptin) and a pathologic expansion of macrophages in the adipose tissue, including the cancerous breast tissue of obese women. This leads to an excess of pro-inflammatory cytokines (prostaglandin PGE2, interleukins IL-6, IL-1ß, IL-8 and IL-10, tumor necrosis factor TNF and macrophage inflammatory, monocyte chemo attractant protein 1)(8;49). These will further aggravate the prognosis by cross-talking with the hormonal alterations. For example, they will synergistically enhance VEGF (vascular endothelial growth factor) production in the adipose tissue, and thus promote angiogenesis (50). In fact, elevated inflammation markers (CRP and SAA) 31 months after diagnosis, predicted a 2 to 3-fold increase in overall mortality (51).

• Regarding the response to cancer treatment

 

Higher BMI is associated to a poorer histopathological response to neoadjuvant chemotherapy before surgery (52). There are several potential explanations. A survey conducted in the USA showed that mammography screening is less frequent in obese than in normal weight women (53). This may result in delayed detection, and consequently in a worse response to therapy. Moreover, overweight and obese women can be under-dosed in case chemotherapy dosages are calculated based on ideal weight instead of on actual body weight for fear of toxicity (54). Under-dosing of adjuvant hormonal treatment may also be inadequate to suppress the enhanced aromatase activity and excess production of estrogens completely (11).

 

How could intermittent fasting, caloric restriction or voluntary weight loss after diagnosis improve cancer prognosis?

 

In view of the clear harmful consequences of a weight gain before and/or after diagnosis, one would expect that dietary interventions limiting caloric intake with the purpose of losing or preventing weight gain would have a favorable impact on BCa prognosis. The rationale underlying the potential beneficial effects of caloric restriction or fasting is based on several experimentally proven mechanisms.

 

MODULATION OF THE TOXICITY OF ANTI-CANCER DRUGS BY FASTING

Cell cultures exposed to fasting conditions (such as lowering glucose and serum concentration in the culture medium) and mice exposed to short-term starvation (48 hours) develop a so-called “differential stress resistance” that protects normal, but not cancer cells, against the toxic and oxidant effects of drugs such as cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (55;56). Fasting or dietary restriction can modulate the Keap-Nrf2 (Kelch like ECH associated protein-Nuclear related factor E2) pathways, and thus enhance transcription of phase II detoxification and antioxidant enzymes. As a result, the resistance of non-cancerous cells to the toxic effects of chemotherapy improves (57).


IMPROVEMENT OF CELLULAR ENERGY SIGNALING BY FASTING

The longer survival and protection against the toxicity of chemotherapy observed after a 72-hour fast in mice was associated to a 70% decrease in IGF-I with a concomitant increase in its binding protein IGFBP-1 (58). This leads to a downstream down-regulation of mitogenic signaling pathways mediated by the insulin/IGF-I-axis such as MAPK/Ras, PI3K/AKT /mTOR and other proto-oncogenes (57). A 36-120 hour fast in humans also results in decreases of blood glucose and IGF-1 (59). But so far, there are no human studies reporting an enhanced efficacy of chemotherapy in response to fasting.

Known as the Warburg effect, cancerous cells are extremely avid for glucose that is channeled towards the biosynthesis of cell components for the proliferating cells. Restricting glucose availability leads to a shift in nutrient signaling in non-cancerous cells, which involves activation of the “cellular energy sensor” AMPK (adenosine 5-monophosphateactivated kinase) and SIRT1 (sirtuin 1). These enhance PGC1α (peroxisome proliferator-activated receptor-γ-coactivator)-dependent transcription. PGC1α activation protects the cell by shutting down growth signals while maintaining repair mechanisms and conserving mitochondrial function (60). Malignant cells are unable to block the growth signals in response to glucose restriction and as a result remain or become even more vulnerable to chemotherapy (57).longer survival and protection against the toxicity of chemotherapy observed after a 72-hour fast in mice was associated to a 70% decrease in IGF-I with a concomitant increase in its binding protein IGFBP-1 (57).


HORMONAL AND METABOLIC EFFECTS OF CALORIC RESTRICTION

Even modest weight and body fat losses -achieved by restricting caloric intake in various dietary regimens- lead to an improvement in insulin sensitivity and a lowering of insulin and leptin levels, which reverses the growth -factor imbalances that worsen prognosis in BCa survivors (61;62). Restricting caloric intake by modifying the dietary pattern, for example by increasing fiber intake, can also affect the bioavailability of estrogens and other growth factors, as well as improve insulin sensitivity (63). In addition, an intervention resulting in a 7% in weight loss in CA survivors lowered pro-inflammatory cytokines (64).


Does it work? What is the quality of the evidence that dietary interventions to maintain or lose weight have an impact on breast cancer prognosis?

Neither Neither the data on the impact of increased adiposity from the prospective observational studies nor the pathophysiological mechanisms described above provide enough evidence to prove that a loss in weight or preventing weight gain after diagnosis improves the prognosis of BCa patients. In order to address this question, several intervention trials have been set up and are summarized here.

The 2011 updated systematic review by Davies on nutritional interventions specifically for cancer survivors (65;66) and the evidence-based nutritional guidelines compiled by Robien (67) and the ACS (68), noted that there is a high heterogeneity with regard to the type of dietary intervention, combination with or without other lifestyle changes such as physical activity, and the baseline characteristics and tumor status of the patients enrolled. Notably, the different outcomes investigated to determine the prognosis of cancer survivors ranged from overall or all-cause mortality or survival, cancer-specific mortality, disease-free survival (referring to any cancer or specifically to BCa), recurrence, relapse, second primary cancer, contralateral or ipsilateral BCa and recurrence-free or relapse-free survival.

Apart from the review by Patterson that reports on the effect of dietary patterns and macronutrients in both observational and intervention studies (69), there is at the present no meta-analysis focusing specifically on dietary interventions that involve a change in caloric intake in cancer survivors. Therefore, it is relevant to describe the individual trials separately. They all address weight management but target different aspects of the diet. These trials are summarized in Table 1.


TYPE OF CONTROLLED DIETARY INTERVENTIONS AFFECTING CALORIC INTAKE IN BREAST CANCER SURVIVORS:

• Caloric restriction by short-term fasting during & after treatment

In a case series report, 10 patients fasting for 48-140 hours prior to and for 5-56 hours following chemotherapy reported fewer side effects but no differences in tumor reduction markers (70). Current ongoing trials are summarized in the section Perspectives.

• By restricting fat intake

In the Women’s Intervention Nutrition Study (WINS, n=2437), the intervention group succeeded in decreasing fat intake (from a baseline 30% to 20% of total energy intake) and maintaining it for 5 years. This was accompanied by a slightly lower caloric intake (a difference of 167 kcal/day) and resulted in a loss of 2.7 kg (4%) of body weight and a 1.1 kg/m2 reduction in BMI. After 5 years, the risk of a BCa relapse was 24% lower (borderline statistical significance) in the whole intervention group and 42% significantly lower in the subgroup who were estrogen receptor negative (71).

• By changing the proportion of dietary carbohydrates and fat

Several trials are currently investigating the effect of changing the proportion carbohydrates in weight-losing diets. Usually, a decrease in carbohydrate implies a higher proportion of fats, which is often accompanied by a moderate increase in protein intake. Such diets have proved effective to lose weight and normalize high insulin levels and could thus improve prognosis in cancer survivors (72). In the ongoing CHOICE trial the impact of a negative energy balance (700 kcal/day), achieved by caloric restriction in combination with increasing physical activity, is being studied in postmenopausal ov/ob BCa patients (n=370). The diets are balanced in protein (20% of energy), but contain either low fat (16% with 64% carbohydrate) or high fat (48% with 32% carbohydrate). After 6 months, the loss of weight (by 6 kg) and body-fat (by 2.4%) was similar in both groups and associated to beneficial changes in serum lipids and glucose (73;74). It also remains to be seen if the type of regimen to restrict carbohydrate and energy intake also influences prognosis.

• By intermittent restriction

Current trials have shown that hypocaloric diets where the caloric restriction is intermittent (for example, by decreasing energy intake by 70% and limiting carbohydrate to 40 g two days per week) are more effective than daily caloric restriction in improving prognostic factors such as insulin function and body fat, as well as enjoying better adherence by the patients (74). Longer-term trials are needed to investigate if these different dietary regimens are effective in improving BCa prognosis in the long-term.

• By changing dietary pattern: Increasing intake of fruits and vegetables, fiber, Mediterranean diet

In the Women’s Healthy Eating and Living study (WHEL, n=3088), the intervention group (9.2 servings of fruits and vegetables per day versus 6.2 in the control group) achieved 65%, 25% and 30% higher intakes of vegetables, fruit and fiber respectively, as well as a 13% lower intake of fat. However, after 7 years of follow-up, body weight had not changed significantly in either group and the survival curves and BCa events were identical (76). Subgroup post-hoc analyses revealed that hot flushes negative women (associated with higher circulating estrogens and with an overall worse prognosis) were significantly protected by the WHEL intervention (31% fewer BCa recurrences). Protection by the WHEL diet was even more pronounced in the postmenopausal hot flushes negative sub- group (47% fewer BCa recurrences) (77).

Interestingly in this study, among the 1765 tamoxifen users and irrespective of the study group, those with high intakes of vegetables before the intervention (> 4 servings per day) had a 44% reduced risk of BCa recurrences (78). Similarly, the patients with the highest average plasma carotenoid concentration over time (before and during the 7 years of the trial) had a 33% reduced risk of BCa recurrence. Their better prognosis was not influenced by the changes in fruit and vegetable intake during the relatively short trial period of 7 years (79). Both these observations support the claim that a lifelong consumption of a good quality diet, even before diagnosis, improves overall survival (68).

The protective effect of fiber is also supported by the results of the Healthy Eating Activity Lifestyle (HEAL, n=688) study where intakes above 9 gram per day conferred a 47% lower risk of BCa mortality (80). In this prospective observational study, the women with the highest quartile of the Healthy Eating Index-2005 score had an 88% reduced risk of death from BCa after 6 years of follow-up (81). The potential benefit of a Mediterranean diet on BCa recurrences and survival is currently being investigated in the ongoing DIANA-5 multicenter randomized controlled intervention trial (n 1208) (82).

• Alternative hypocaloric “anti-cancer” diets

The effect of alternative diets such as those named after Budwig, Buchinger, Gerson, Gonzalez and Breuss have not been investigated in randomized trials involving cancer survivors. Likewise, although the macrobiotic, CRON (caloric restriction optimal nutrition) and the Ornish diets involve dietary modifications that resemble dietary patterns associated with a lower cancer incidence, there is currently no evidence of any impact on BCa survival.


GUIDELINES

 

When & How should the dietary intervention start?

During the initial stage of diagnosis and treatment, current guidelines advise an individual symptom-focused approach aimed at meeting nutritional needs, maintaining lean body mass and addressing conditions such as vomiting and fatigue (68).

During the early post-treatment stage, enrollment of eligible patients in a nutritional intervention program occurs while they are more compliant for long-term dietary adaptation (67). For the long-term management of weight in the disease-free or stable disease phase, current guidelines encourage a 3-part approach consisting of dietary changes to maintain or reach a normal weight within 2 years, exercise to maintain energy expenditure as well as bone and muscle mass (prevent sarcopenia), and behavioral therapy (83). Safe weight loss should be achieved by caloric restriction by reducing energy dense foods (saturated fat and refined carbohydrates) while maintaining adequate intakes of all essential nutrients (68).

 
Subgroups at high-risk/ liable to benefit from dietary interventions involving caloric restriction

 

  • Patients with obesity (BMI > 30 kg/m2) at diagnosis (7)
  • Patients rapidly gaining weight and abdominal fat (83), especially if they are premenopausal and with normal weight at diagnosis (20;22)
  • Patients with alterations of the metabolic syndrome such as abdominal obesity, high insulin levels and insulin resistance, high circulating inflammatory markers (10;46;47;51).
  • Patients with conditions associated with high circulating estrogens, such as in the hot flushes-negative postmenopausal subgroup in the WHEL trial, might benefit more from a dietary increase in fruits and vegetables (77). (These conclusions from post-hoc analyses need to be confirmed by specific intervention trials).
  • Estrogen receptor negative patients who benefited more from a reduction in dietary fat in the WINS trial (71). (These conclusions from post-hoc analyses need to be confirmed by specific intervention trials).

 

DOSE RESPONSE TO DIETARY INTERVENTIONS

Most authors agree that in all individuals with excess weight, an intentional weight loss of 5-10% achieved by healthy eating, caloric restriction and physical exercise, and maintaining a BMI between 18.5 and 25 kg/m2 is likely to have significant health benefits. This approach also applies to cancer survivors who would benefit from the decrease in the risk of both BCa recurrences and of co-morbidities (68). In practice this can be achieved by a typical hypocaloric diet (decrease daily caloric intake by 500 kcal) (73) or by following the recommendations of the Diabetes Prevention Program (DPP) that also stressed moderate to intense physical exercise (at least 150 minutes/week) (84). Even small decreases in caloric intake (by little more than 150 kcal/day), achieved by adapting the dietary pattern, have significant beneficial benefits. The WINS data suggests that for every 38 patients with BCa who change their diet by eating less fat, one additional BCa recurrence would be prevented (71).
However, in order to retard cancer growth significantly, the mice studies indicate that substantial weight losses (for example a 30% lowering of body fat) are needed (56).


Is it safe? Potential adverse effects


LEAN & BONE MASS

Excessive weight loss with a drop in BMI values to less than 20 kg/m2 is a well-known risk factor for fractures especially if associated with aromatase inhibitor treatment (85). In overweight postmenopausal BCa survivors undergoing weight loss diets, a weight loss of 6 kg was achieved at the expense of a significant 0.7 kg loss of lean mass (73). Promoting physical activity to slow down loss of muscle and bone mass during weight loss regimens is thus indispensable to improve prognosis. It is currently incorporated in all the lifestyle guidelines for cancer patients (83;86).

 

Perspectives

 

LIMITATIONS OF THE INTERVENTION TRIALS

In order to propose clear guidelines to BCa patients, future trials will need to address the limitations found in the afore-mentioned trials. Some study design issues are small participant numbers and multiple interventions, heterogeneity and imbalance in the comparison groups in relation to confounding and other prognostic factors, lack of biomarkers of dietary compliance/adherence, drop-in in the control groups, short duration and variable time-frames and inconsistent definition of the endpoints. Moreover, It is not clear to what extent individual studies fully adjusted for potential confounders such as the tumour type, type of treatment, amount of treatment received, and the dissemination of the disease (16). Unbalanced quoting of study results, for example, by giving too much weight to non-RCT studies or not taking into account unpublished results, can also distort conclusions (65).
It should be stressed that any strategy derived from the conclusions of dietary intervention studies on cancer survivors will need to take into account that cancer is not a static disease and that the nutritional needs of each individual-and thus the impact of any diet change- can evolve in the course of the various phases of survivorship.
Moreover, dietary advice to manage weight -and thus influence prognosis -will be inadequate if not combined with appropriate recommendations on physical exercise.
And finally, though this is not the subject of this article, primary prevention to stop the incidence of cancer is still the best recommendation to improve the prognosis of individuals at risk. This implies that an optimal diet and lifestyle should be adopted since pregnancy and early age.
The 2014 CUP Report concludes that the above-mentioned limitations in study design reduce the strength of the evidence needed to make specific dietary recommendations for breast cancer survivors. Nevertheless, the following healthy lifestyle recommendations are given (16):

  • maintain a healthy body weight
  • be physically active
  • eat foods containing fibre
  • eat foods containing soy
  • lower the intake of total fat and, in particular, saturated fat.

 

ONGOING TRIALS ON BREAST CANCER PATIENTS

There are 3 ongoing Phase I trials on the safety and feasibility of short term fasting just before and/or during chemotherapy in several types of cancer, but no results are available yet (87). Another, potentially promising approach, is the use of energy-restriction mimetics, such as metformin, that activate the same metabolic pathways as during the cellular energy stress caused by glucose deprivation (88).  As for interventions to control weight in BCa survivors, there are 28 trials currently registered in the NIH Clinical Trials website (89). Three relevant trials still underway  are the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health in You (ENERGY) trial (90), the Lifestyle Intervention Study in Adjuvant Treatment of Early Breast Cancer (LISA )(91) and the lifestyle intervention arm of the European SUCCESS C trial (92) (the protocols are shown in Table 1). Several important considerations for the design of these trials were outlined in a 2006 NCI workshop. For example, in  a 5-year diet and physical activity controlled intervention trial -to achieve a 10% reduction of body weight in BCa survivors with BMI> 25 kg/m2, or to avoid weight gain in those with BMI≤ 25 kg/m2- an estimated sample size of 4400 to 5100 would be needed in order to investigate the impact of weight control on disease-free and BCa recurrence-free survival with sufficient power (93).


Addenda


SUMMARY OF THE EVIDENCE ON THE IMPACT OF WEIGHT ON PROGNOSIS IN PROSTATE CANCER SURVIVORS

Obesity is associated with a higher risk of dying from prostate cancer (PCa), but it is not clear whether this is the result of increased incidence, faster progression after diagnosis, or both (8).
Regarding incidence, the data from the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n=69 991 subjects followed for 11 years) reveals that obese patients have a higher risk of advanced PCa forms, but a lower risk of localized forms (94). A recent meta-analysis of prospective studies on more than a million subjects has confirmed this finding. It indicates that excess adiposity has an opposing etiologic impact depending on the PCa subtype (95;96). These conclusions are further supported by the 2014 Continuous Update Project Report on “Diet, nutrition, physical activity and prostate cancer” that updates the evidence on the risk of developing prostate cancer with data from 104 trials on 9 855 000 men (97). By discriminating between the different types of prostate cancer (fatal, advanced and early non-advanced) it can now conclude with that there is strong evidence that being overweight or obese increases the risk of advanced cancer.

It is important to note that no conclusion could be drawn for total or non-advanced prostate cancer and that no distinction could be made between the periods before and after diagnosis. These findings have obvious implications on the prognosis of these patients.

In addition, obesity at diagnosis and weight gain in the 25 years before diagnosis both increase the risk of biochemical recurrence (PSA increase) after prostatectomy or radiotherapy (98).  More specifically, an increase in weight of more than 2.2 kg in the period encompassing 5 years before diagnosis and 1 year after radical prostatectomy is associated with a 94% increase in the risk of recurrence (99).

Overall, a meta-analysis indicates that each 5 kg/m2 increase in BMI increases the risk of biochemical recurrence by 21% in treated PCa patients (n= 26 479), the risk of of PCa mortality by 20% in PCa survivors (n= 18 203) and by 15% in a population that was initially cancer-free (n=1 263 483) (100).

Dietary intervention trials with an impact on weight show that decreasing fat intake to 15% of total energy intake (with or without supplementation with fish oil) in newly diagnosed PCa patients resulted in the loss of around 2.5 kg in body weight after 4-6 weeks even though the intervention was designed to maintain body weight. Compared to the habitual Western diet (40% energy from fat), the low fat diet led to significant decreases in serum lipids and proliferation indexes in the prostate cancer cells, but no change in PSA or hormonal status (101;102). In PCa patients awaiting prostatectomy, a more moderate lowering of dietary fat intake (from 36 to 28% energy) resulted in a slight but significant decrease in BMI (from 29 to 28 kg/m2) after 3 weeks, but no effect on tumor proliferation rates (103). A more drastic lowering of fat intake to 10% energy by adhering to a vegan Ornish diet led to a decrease of 4.5 kg body weight, as well as a significant lowering of PSA levels after one year. There was also less recourse to conventional cancer therapy after two years (104;105).

The current guidelines on weight management in PCa patients do not differ from those for BCa survivors. The 2014 CUP recommendations stress the importance of maintaining a healthy weight, eating a healthy diet and being physically active (97). Since these patients are likely to lose bone and muscle mass as a result of androgen deprivation therapy, special emphasis is given to adequate exercise (68).


SUMMARY OF THE EVIDENCE ON THE IMPACT OF WEIGHT ON PROGNOSIS IN COLORECTAL CANCER SURVIVORS

There is convincing evidence that obesity increases the risk of developing colorectal cancer (CRC), more in men than women (96;106). In contrast, there are not enough studies investigating the impact of excess body weight and adiposity at and after diagnosis on CRC recurrence and survival (8). A systematic review of 20 observational studies reports a weak but inconsistent association between obesity and high visceral fat before/at diagnosis and mortality (all-cause and colorectal specific), and more in women than men and depending on the molecular subtype of tumor (107). The follow-up study of the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n= 184 000) demonstrated a significant association between mortality and high pre-diagnosis BMI in both men and women, but not with post-diagnosis BMI. Again, this association was stronger in the localized than in the regional tumors (108).


Table 1: Dietary intervention trials affecting weight control in breast cancer survivors

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