MetZolimOS. Metronomische cyclofosfamide en methotrexaat gecombineerd met Zoledronisch zuur en Sirolimus bij patiënten met een osteosarcoom dat terug opduikt

Info

Plaats: Institut Bergonié, Bordeaux, Frankrijk
Samenwerking: Dr Maud Toulmonde

 

Osteosarcoom is een van de meest voorkomende bottumoren. Het is een zeldzame kanker die ongeveer 4 op 1 miljoen mensen per jaar treft, voornamelijk twintigers en ouderen over 60 jaar.

De belangrijkste elementen in de behandeling van osteosarcoom zijn de operatie gevolgd door chemotherapie. Omdat het zo zelden voorkomt, moet de behandeling uitgevoerd worden door een team van specialisten die veel ervaring hebben met osteosarcomen.

De meeste patiënten genezen na de behandeling maar bij sommigen kan de kanker terug opduiken. Welke behandeling dan moet worden toegepast, is nog niet duidelijk. Indien mogelijk, dient er binnen een klinische studie een behandeling te worden voorgesteld. Een klinische studie onderzoekt de doeltreffendheid van een nieuwe medische aanpak. Klinische studies zijn de enige manier om tot meer duidelijkheid te komen over de beste behandelingsstrategie.

MetZolimOS biedt een nieuwe behandeling aan patiënten met osteosarcoom. Deze studie onderzoekt of een specifieke combinatie van 4 geneesmiddelen veilig en efficiënt is. Deze studie is uniek en zeer belangrijk gezien ze voornamelijk gericht is op de omgeving van de tumor. De meeste osteosarcoombehandelingen die tot op heden werden getest, hadden als doel de kankercellen rechtstreeks te treffen. Tumoren worden echter omgeven door een netwerk van bloedbanen, immuuncellen en bindweefsel die allemaal een rol spelen in de ontwikkeling van een tumor. De tumoromgeving behandelen kan dus een positief effect hebben.

De combinatie van 4 geneesmiddelen zou een effect moeten hebben op zowel de tumoromgeving als de kankercellen. Cyclofosfamide en methotrexaat zijn chemotherapiegeneesmiddelen die in een lagere dosis maar regelmatiger zullen worden toegediend. Dit “metronomische” (verwijzend naar de regelmaat in toediening) schema kan een impact hebben op de bloedbanen in de tumoromgeving. Zoledronisch zuur en sirolimus hebben een directe impact op kankercellen. Zoledronisch zuur beschermt bovendien ook tegen botafbraak en sirolimus kan een positief effect hebben op de immuuncellen in de tumoromgeving.

De klinische studie bestaat uit 2 fases. In de eerste fase die beëindigd werd in augustus 2016, werd de dosis sirolimus bepaald die veilig kan toegediend worden in combinatie met de drie andere geneesmiddelen. In de tweede fase, die in oktober 2016 startte, werden 14 patiënten met osteosarcoom behandeld met de dosis bepaald in het eerste deel. Als er bij minstens 3 patiënten een regressie of stabilisatie van minimum 6 maanden van de ziekte wordt vastgesteld, wordt de combinatie van 4 geneesmiddelen als waardevol beschouwd en zal er een volgende studie ingepland worden om hun doeltreffendheid in de behandeling van kanker te onderzoeken.

Professional info

Location: Institut Bergonié, Bordeaux, France
Collaboration: Dr Maud Toulmonde

 

Despite its rarity, osteosarcoma is the most common primary malignancy of bone in children and adolescents, and the fifth most common malignancy among adolescents and young adults aged 15 to 19. Indeed, osteosarcoma incidence rate has two peaks of about 4 per million per year, one in children and young adults ≤ 24 years, and the second after 60.

Use of chemotherapy in the neoadjuvant/adjuvant setting has dramatically improved overall survival in osteosarcoma. At relapse, combination protocols with the same drugs are favoured when complete surgery of the metastases is considered achievable. However, patients not amenable to this strategy have a very poor prognosis and there is no standard therapy in this setting.

The tumor micro-environment plays a crucial role in the development of tumors. Treatments developed so far in solid tumors - including osteosarcoma - have generally shown transient non-progression rate, because resistance eventually develops through diverse mechanisms such as up-regulation of alternate pathways. One major way to improve anticancer strategies could be to develop combined approaches that would both target cancer cells themselves and tumor-associated cells implicated in tumor angiogenesis and tumor immuno-tolerance.

"Metronomic" is the frequent and regular administration of low dose of a molecule. Metronomic cyclophosphamide combines both antiangiogenic and immunomodulatory properties that make it an interesting ‘niche’ multi-targeted therapy. Interestingly, the combination of metronomic cyclophosphamide with low-doses of methotrexate has shown activity with favourable low-toxicity profile in breast cancer and osteosarcoma, allowing to consider it as a suitable backbone for combination regimen.

Sirolimus is an mTOR inhibitor that has been widely used in the prevention of transplant rejection. It has also recently demonstrated antitumor activity with good safety in early clinical trials, alone or in combination with antiangiogenic therapies, notably with metronomic cyclophosphamide in heavily pretreated sarcoma patients. Interestingly, the mTOR pathway appears to be involved in osteosarcoma tumorigenesis and preclinical data suggest that mTOR inhibition and antiangiogenic therapy could be synergistic in osteosarcoma.

Bisphosphonates such as zoledronic acid are widely used in oncology in patients with bone metastasis. Preclinical studies support the concept that bisphosphonates have interesting activity against osteosarcoma and clinical studies combining bisphosphonates with chemotherapy are ongoing. Moreover, preclinical data suggest that zoledronic acid could have a synergic effect when combined with mTOR inhibition in osteosarcoma.

We hypothesized that the combination of metronomic cyclophosphamide and methotrexate given with sirolimus and zoledronic acid could have a synergic antiangiogenic, immunomodulatory and antitumoral effect, together with a good tolerance profile and cost-effectiveness, in patients with relapsed unresectable solid tumor with bone metastasis and more particularly in relapsed unresectable or metastatic osteosarcoma.

Because the best dosing of sirolimus given in combination with cyclophosphamide and methotrexate had never been determined, a dose-escalation was done first. Because deeper understanding of involved mechanisms of action is needed, translational research is also being done.

The first part (dose-escalation) of this trial included patients with all types of solid tumors providing there was bone involvement of the disease. This part was completed in August 2016. Because we believe there is a great interest in giving the combination of the 4 molecules to patients with relapsed unresectable or metastatic osteosarcoma, an expansion cohort is dedicated to this orphan disease and has opened in October 2016. 14 patients will be included.