Borstkanker

Inleiding

Definitie van borstkanker

Kanker die zich ontwikkelt in borstweefsel, meestal in de melkkanalen en de melkklieren. Borstkanker treft niet alleen vrouwen, maar in zeldzame gevallen ook mannen.

Patiënteninformatie op basis van de ESMO-richtlijnen voor borstkanker

Deze Gids voor Patiënten werd voorbereid door het Antikankerfonds om patiënten en hun familie te helpen een beter inzicht te krijgen in borstkanker en de bijbehorende behandelingen. We raden de patiënten aan om hun artsen te vragen welke tests of behandelingen nodig zijn voor hun ziekte en ziektestadium. De medische informatie in deze gids is gebaseerd op de medische praktijkaanbevelingen van de European Society for Medical Oncology (ESMO) voor de behandeling van primaire borstkanker en van lokaal recidiverende of gemetastaseerde borstkanker. De Gids voor Patiënten is opgesteld in samenwerking met ESMO en wordt verspreid met de toestemming van ESMO. Het is geschreven door een arts en nagelezen door twee oncologen van ESMO, waaronder de verantwoordelijke voor de overeenkomstige clinical practice guidelines voor professionals. Het is ook nagelezen door patiëntenvertegenwoordigers van de ‘Cancer Patient Working Group’ van ESMO.   

Frequentie

Komt borstkanker vaak voor?

Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen en de belangrijkste doodsoorzaak ten gevolge van kanker bij Europese vrouwen. Naar schatting krijgt 1 op 9 Europese vrouwen ooit borstkanker, maar deze schattingen variëren van land tot land. In 2008 werd in de Europese Unie bij ongeveer 332.000 vrouwen borstkanker vastgesteld.

Borstkanker komt vaker voor bij oudere vrouwen, maar 1 op 4 borstkankers wordt vastgesteld bij vrouwen jonger dan 50 jaar. Minder dan 5% van alle borstkankers wordt vastgesteld bij vrouwen jonger dan 35.

Dankzij de betere behandeling en vroegere opsporing overleden de afgelopen jaren in de meeste westerse landen (vooral in de jongere leeftijdsgroepen) steeds minder vrouwen aan borstkanker.

Borstkanker komt ook, zij het zelden, bij mannen voor en staat voor minder dan 1 % van alle borstkankers. Jaarlijks wordt bij 1 op 100.000 mannen borstkanker vastgesteld.

In deze gids worden de verschillende soorten borstkanker uitgelegd.

Oorzaken

Wat veroorzaakt borstkanker?

Het is niet duidelijk waarom borstkanker optreedt. Enkele risicofactoren zijn geïdentificeerd. Een risicofactor verhoogt de kans op kanker, maar is niet voldoende of is niet vereist om kanker te veroorzaken. Het is geen oorzaak op zich.

Sommige vrouwen met deze risicofactoren zullen nooit borstkanker krijgen en sommige vrouwen zonder deze risicofactoren zullen borstkanker krijgen.

De meeste borstkankers hebben oestrogenen nodig om te groeien. Zonder oestrogenen groeien ze niet meer of trager. Daarom zijn, op enkele uitzonderingen na, de risicofactoren van borstkanker gerelateerd aan oestrogenen.

De belangrijkste risicofactoren van borstkanker bij vrouwen zijn:

  • Leeftijd: het risico op borstkanker verhoogt met de leeftijd van de vrouw.
  • Genen: mutaties van bepaalde van de moeder of vader geërfde genen verhogen het risico op borstkanker. Huidige kennis suggereert dat deze afwijkende genen voor minder dan 10 % van de borstkankers verantwoordelijk zijn.
  • Familiale voorgeschiedenis van borstkanker: een eerstegraadsverwante (moeder, zus, dochter, broer en vader) die borstkanker heeft gehad, verhoogt het risico op borstkanker, vooral wanneer deze verwante jonger dan 45 jaar was, op het ogenblik van de diagnose. Wanneer verschillende familieleden borst- en/of eierstokkanker hebben gehad op jeugdige leeftijd, moet een genetische aanleg worden vermoed. BRCA1 en BRCA2 zijn de 2 belangrijkste genen die betrokken zijn bij familiale vormen van borstkanker. Het risico in de loop van het leven lifetime-risico  borstkanker te ontwikkelen bedraagt  voor een drager van een BRCA-mutatie is 80-85%, met 60% kans dat de kanker bilateraal is. Profylactische chirurgie vermindert het risico op latere borstkanker en sterfte. Vóór dergelijke ingreep zijn een nauwkeurige genetische bepaling en psychologische ondersteuning verplicht.
  • Persoonlijke voorgeschiedenis van borstkanker: vroegere borstkanker verhoogt het risico op nieuwe borstkanker in een ander deel van de borst of in de andere borst.
  • Blootstelling aan oestrogeen en progesteron tijdens het leven:
    • Vrouwen die menstrueerden vóór de leeftijd van 12 jaar en tot na de leeftijd van 55 jaar hebben een verhoogd risico op borstkanker.
    • Vrouwen die geen kinderen hebben of hun eerste kind na de leeftijd van 30 jaar krijgen hebben een verhoogd risico op borstkanker.
  • Voorgeschiedenis van bepaalde benigne (goedaardige) borstaandoeningen: Het risico op het ontwikkelen van borstkanker is vooral hoog bij vrouwen met een van twee aandoeningen die men atypische lobulaire hyperplasie en atypische ductale hyperplasie noemt.
  • Geografische en sociale factoren: Vrouwen in westerse landen en vrouwen met een hoger opleidingsniveau hebben een verhoogd risico op borstkanker.
  • Gebruik van geneesmiddelen die oestrogenen of progesteron bevatten:
    • Het gebruik van een orale anticonceptiepil, vooral voor de eerste zwangerschap verhoogt het risico op borstkanker. Tien jaar na het stoppen met de inname van de anticonceptiepil , is er geen verhoogd risico meer op borstkanker door een dergelijk medicijn.
    • Het gebruik van een hormonale substitutietherapie na de menopauze verhoogt het risico op borstkanker. Een hoger risico op borstkanker is bevestigd voor een hormonale substitutietherapie op basis van oestrogeen en progesteron, en in mindere mate voor een hormonale substitutietherapie met alleen oestrogeen. Het risico op borstkanker is enkel aanwezig bij huidige en recente gebruiksters. Bij gebruiksters die een hormonale substitutietherapie meer dan 5 jaar geleden stopten, is het risico niet hoger dan bij iemand die nooit een hormonale substitutietherapie volgde.
  • Radiotherapie van de borst tijdens de kinderjaren of adolescentie: Radiotherapie tijdens de kinderjaren of adolescentie (gewoonlijk voor de behandeling van lymfomen) verhoogt het risico op borstkanker op volwassen leeftijd.
  • Overgewicht (obesitas): overgewicht of obesitas verhoogt het risico op borstkanker, vooral na de menopauze. Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan de productie van oestrogenen in vetweefsels, de belangrijkste bron van oestrogenen na de menopauze.
  • Alcoholgebruik en roken: Het gebruik van alcohol en roken verhogen het risico op borstkanker, maar de mechanismen zijn onduidelijk.

Men vermoedt dat andere factoren ook geassocieerd zijn met borstkanker, maar de bewijzen zijn inconsistent. Jammer genoeg kunnen de factoren met de grootste invloed op het risico van borstkanker, zoals leeftijd, genen, persoonlijke en familiale voorgeschiedenis van borstkanker en voorgeschiedenis van atypische hyperplasie niet worden veranderd.

 

Diagnose

Hoe wordt de diagnose van borstkanker gesteld?

In verschillende omstandigheden kan borstkanker worden vermoed. De belangrijkste omstandigheden zijn een positieve screeningmammografie, de ontdekking van een massa in de borst bij palpatie, veranderingen van de huid van de borst opgemerkt door de patiënte of haar arts of tepelvochtverlies bij één borst.

  1. Klinisch onderzoek. Het lichamelijke onderzoek van de borsten en de omliggende lymfeklieren omvat controle en palpatie.
  2. Radiologisch onderzoek. Dit omvat een röntgenonderzoek (mammografie) en echografie van de borsten en de omliggende lymfklieren. Bij sommige patiënten kan magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borst nodig zijn, vooral bij jonge vrouwen met dicht borstweefsel, vrouwen met mutaties van het BRCA-gen en vrouwen met siliconen borstimplantaten. Een MRI kan ook worden overwogen wanneer tumorcellen zijn gevonden in een verdachte lymfeklier in de oksel maar op mammografie geen borsttumor zichtbaar is of wanneer verschillende tumoren worden verwacht. Bijkomende onderzoeken, zoals een röntgenfoto van de thorax, abdominale echografie en botscintigrafie, kunnen worden uitgevoerd om ziekteverspreiding op afstand of metastasering uit te sluiten.
     
  3. Dit is het laboratoriumonderzoek van de borst en het tumorweefsel na het afnemen van een tumorstaal (biopt). Dit laboratoriumonderzoek bevestigt de diagnose van borstkanker en verstrekt meer informatie over de kenmerken van de kanker. De arts voert een manuele naaldpunctie uit, vaak onder echogeleiding. Via de naald wordt een tumorstaal genomen. Afhankelijk van de gebruikte naald, wordt dit een dunnenaaldpunctie of biopsie genoemd. Later zal een tweede histopathologisch onderzoek worden uitgevoerd tijdens het onderzoek van de operatief verwijderde tumor en lymfklieren.

     

Behandeling

Gebruikelijke misvattingen over de behandeling van borstkanker

volgens prof. martine piccart, experte in borstkankerbehandeling

Volgens Prof. Martine Piccart, experte in borstkankerbehandeling:

  • Borstkanker ontstaat niet binnen dagen of weken! Er is altijd tijd om bijkomend advies in te winnen over de behandelingsopties.
  • De multidisciplinaire beoordeling voor de behandeling is zeer belangrijk en mag niet worden onderschat. De behandelende arts en huisarts moet een schriftelijk rapport van deze beoordeling krijgen.
  • Het belang van het pathologische onderzoek van de tumor wordt vaak onderschat. De volledige behandelingsstrategie berust op een grondig uitgevoerd, gestandaardiseerd, pathologisch onderzoek in een laboratorium met ervaring! Een tweede, onafhankelijk pathologisch onderzoek is een goed idee wanneer het onderzoek werd uitgevoerd in een laboratorium met beperkte ervaring inzake de diagnose van borstkanker.
  • Toegang tot nieuwe middelen en strategieën binnen de context van goed opgezette en nauwgezet uitgevoerde klinische studies houdt, in alle ziektestadia, meer voordelen dan risico's in. De patiënten moeten hun artsen vragen welke klinische studies voor hen relevant zijn.
  • Zwangerschappen na borstkanker zijn mogelijk, vooral als de eierstokken niet beschadigd zijn door het gebruik van chemotherapeutica die toxisch zijn voor de eierstokken. Dit moet openhartig worden besproken met jonge vrouwen die hun vruchtbaarheid willen behouden. Voor vrouwen die zwanger worden na een borstkankertherapie, verhogen de zwangerschap en daaropvolgende borstvoeding de waarschijnlijkheid van een relaps niet.

 

Wat moet geweten zijn om een optimale behandeling te kunnen krijgen?

Om de beste behandeling te kunnen bepalen moeten artsen verschillende elementen verzamelen over de patiënte en de kanker.

 

Relevante informatie over de patiënte

 

  • Persoonlijke medische voorgeschiedenis
  • Kankervoorgeschiedenis bij verwanten (vooral borst- en eierstokkanker)
  • Menopauzale status, waarvoor in sommige gevallen een bloedstaal moet worden afgenomen om het gehalte van bepaalde hormonen in het bloed te bepalen (estradiol en FSH)
  • Resultaten van het door de arts uitgevoerde klinische onderzoek
  • Algemeen welzijn
  • Resultaten van bloedonderzoeken, uitgevoerd om de witte en rode bloedcellen en de bloedplaatjes te bepalen en de resultaten van testen om lever-, nier- en botproblemen uit te sluiten.

 

Relevante informatie over de kanker

 

Artsen gebruiken stadiëring om de risico's en prognose geassocieerd met specifieke kenmerken van de patiënte en het soort kanker te bepalen. Gewoonlijk wordt het TNM-stadiëringssysteem gebruikt. Met de combinatie van grootte van de tumor (T) en invasie van omliggend weefsel, betrokkenheid van lymfklieren (N) en metastasering of uitzaaiing van de kanker naar een ander orgaan in het lichaam (M) kan de kanker in één van de volgende stadia worden ingedeeld.

 

Het stadium is essentieel voor de behandelingsbeslissing. Hoe hoger het stadium. Hoe minder gevorderd het stadium, hoe beter de prognose. Gewoonlijk wordt de stadiëring tweemaal uitgevoerd: na klinisch en radiologisch onderzoek alsook postoperatief. Als een operatie wordt uitgevoerd, kan de stadiëring ook worden beïnvloed door het laboratoriumonderzoek van de verwijderde tumor en lymfeklieren.

 

Aanvullende radiologische onderzoeken zoals een röntgenfoto van de borst, een abdominale echografie of CT-scan en botscintigrafie kunnen worden uitgevoerd om zeker te zijn dat er geen uitzaaiingen zijn naar de longen, de lever en de botten. Een CT-scan en/of MRI moet alleen worden uitgevoerd als er symptomen zijn die in die richting wijzen. Al deze onderzoeken zijn gewoonlijk alleen aanbevolen voor stadium II of hoger (zie hieronder). Ze worden ook overwogen voor patiënten voor wie preoperatieve chirurgie is gepland. Voor patiënten met kleine tumoren en geen verdachte lymfeklieren (stadium I) is er daarentegen geen reden om al deze onderzoeken uit te voeren.

 

De onderstaande tabel geeft een overzicht van de verschillende stadia voor borstkanker. Omdat de definities zeer technisch zijn, is het aangeraden artsen om meer uitleg te vragen.

Stadium

Definitie

Stadium 0

De abnormale cellen zijn nog niet uitgezaaid buiten het kanaal waar ze oorspronkelijk verschenen.

Stadium I

De tumor is kleiner dan 2 cm en in de lymfklieren kunnen kleine clusters kankercellen worden gevonden.

Stadium I-borstkanker kan in stadium IA en IB worden ingedeeld.

Stadium II

Ofwel is de tumor is kleiner dan 2 cm en is uitgezaaid naar de lymfklieren in de oksel ofwel is  de tumor tussen 2cm en 5 cm in diameter maar is niet uitgezaaid naar de lymfklieren in de oksel.

Stadium II-borstkanker kan in stadium IIA en IIB worden ingedeeld.

Stadium III

De tumor kan om het even welke grootte hebben, maar:

  • is uitgezaaid naar de borstwand en/of de huid van de borst.
  • is uitgezaaid naar minstens 10 lymfklieren in de oksel of de lymfklieren in de oksel zijn verkleefd of verkleefd aan andere structuren.
  • is uitgezaaid naar lymfklieren dicht bij het borstbeen.
  • is uitgezaaid naar lymfklieren onder of boven het sleutelbeen

Stadium III-borstkanker kan in stadium IIIA en IIIB worden ingedeeld.

Stadium IV

De kanker is uitgezaaid naar andere organen in het lichaam, meestal de botten, de longen, de lever of de hersenen. Dergelijke tumorafzettingen op afstand worden metastasen genoemd.

 

De via biopsie verkregen tumor wordt in het laboratorium onderzocht. De methode en de resultaten van dergelijk onderzoek worden histopathologie genoemd. Op de weefsels die via operatieve verwijdering van de tumor en de lymfeklieren werden verkregen wordt een tweede histopathologisch onderzoek uitgevoerd. Dit is zeer belangrijk om de resultaten van de biopsie te bevestigen en om meer informatie te verstrekken over de kanker. De resultaten van het bioptonderzoek omvatten noodzakelijkerwijs:

 

Het benoemen van het histopathologische type is gebaseerd op het celtype waaruit de tumor is samengesteld. Borstkankers ontstaan in borstweefsels, gewoonlijk de kanalen of de lobben. De belangrijkste histologische borstkankertypes zijn ductale en lobulaire carcinomen. Het histopathologische onderzoek deelt de kanker ook in als invasief of niet-invasief. Niet-invasieve kankers worden ook kankers in situ genoemd.

De benoeming van de graad is gebaseerd op de heterogeniteit van de tumorcellen, de architecturale structuur van het weefsel dat ze vormen en de mitosefrequentie (celdeling) van tumorcellen. Een goed gedifferentieerde tumor (graad 1) heeft een lage celheterogeniteit, een intacte architectuur/opbouw en weinig celdelingen. Een ongedifferentieerde tumor (graad 3) heeft een hoge heterogeniteit, verlies van architectuur en vele celdelingen. Een matig gedifferentieerde tumor (graad 2) is tussen graad 1 en graad 3. Hoe lager de graad, hoe beter de prognose.

 

Wanneer preoperatief een systemische behandeling is gepland, moeten de biopsieresultaten de hormoonreceptor- en HER2-status omvatten. Wanneer preoperatief geen systemische behandeling is gepland, kunnen deze statussen worden bepaald in de tumor (en/of lymfeklieren) na operatieve verwijdering.

 

Tumorcellen kunnen aan hun oppervlak of in de cel oestrogeen- en progesteronreceptoren hebben. De cellen van sommige tumoren hebben veel receptoren. Dit betekent dat hun groei en vermenigvuldiging worden gestimuleerd door hormonen. Tumoren met een hoog gehalte oestrogeenreceptoren (ER+) en/of progesteronreceptoren (PR+) hebben een betere prognose dan tumoren met een laag gehalte oestrogeenreceptoren (ER-) en/of progesteronreceptoren (PR-).

  • HER2-status

HER2 is een receptor voor epidermale groeifactor op het celmembraan en komt voor bij ongeveer 20% van de borstkankers. HER2 is onder andere betrokken bij de celgroei en -migratie. De HER2-status van tumorweefsel kan worden geanalyseerd met behulp van verschillende laboratoriumtests: immunohistochemie (IHC), fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) of chromogene in-situhybridisatie (CISH). Een kanker is HER2-positief wanneer het resultaat van de IHC-test 3+ is of wanneer het resultaat van de FISH- of CISH-test positief is zoals vermeld in het pathologieverslag. Anders is de HER2-status negatief. Vóór anti-HER2-gerichte therapie beschikbaar was, gedroegen HER2-positieve kankers zich agressiever dan andere kankers.

  • Multigenexpressieprofielen

Op het biopt kan ook een kwantificatie worden uitgevoerd van een door de tumor tot expressie gebrachte afzonderlijke reeks genen. Dergelijke multigensignatuuranalysen worden niet routinematig uitgevoerd, maar kunnen helpen om het risico op recidief en de waarschijnlijkheid van chemotherapievoordeel te voorspellen.

  • Ki-67-labelingindex

Ki-67 is een eiwit dat voorkomt in de kern van delende cellen maar niet in die van cellen in rust. De Ki-67-labelingindex geeft het percentage cellen aan waarin Ki-67 kan worden gevonden. De analyse van het percentage delende cellen is een methode om de proliferatie van de tumor te bepalen. Sterk prolifererende tumoren groeien sneller en hebben een slechtere prognose dan traag prolifererende tumoren, maar tegelijkertijd zijn sterk prolifererende tumoren gevoeliger voor chemotherapie.

 

Belangrijk om weten is dat het resultaat van tests om de hormoonreceptor- en HER2-status te bepalen niet altijd correct is. Geen enkele test om de HER2-status te bepalen is 100% betrouwbaar. De kans bestaat ook dat het onderzochte weefselmonster de tumor classificeert als HER2-negatief, terwijl onderzoek van een ander stukje de tumor als HER2-positief zou hebben geclassificeerd. Daarom moeten, telkens wanneer mogelijk, deze analysen op het biopt en op het operatief verwijderd tumorweefsel worden uitgevoerd.

 

Een ander belangrijk onderdeel van het histopathologische onderzoek na operatieve verwijdering van de tumor is het controleren of de tumor volledig verwijderd is. Dit gebeurt door na te gaan of de microscopische randen van de tumor volledig door normaal weefsel worden omgeven. Dit wordt gerapporteerd als negatieve resectiemarges (wat betekent dat zeer waarschijnlijk de volledige tumor is verwijderd) of als positieve resectiemarges (wat betekent dat zeer waarschijnlijk niet de volledige tumor is verwijderd)

  • Hormoongevoeligheid

Op basis van het onderzoek van het biopt en/of de operatief verwijderde tumor, worden tumoren in drie groepen ingedeeld volgens hun hormoonreceptorstatus:

  • Hormoongevoelig (ER+ en/of PR+), wanneer op kankercellen oestrogeen- of progesteronreceptoren werden gevonden.
  • Hormoonongevoelig (ER- en/of PR-), wanneer op kankercellen geen oestrogeen- of progesteronreceptoren werden gevonden.
  • Een derde tussengroep met onzekere hormoongevoeligheid.

Op basis van dit onderzoek wordt beslist of een hormoontherapie wordt toegevoegd. Een hormoontherapie stopt of vertraagt gewoonlijk de groei van hormoongevoelige tumoren, omdat deze tumoren hormonen nodig hebben om te groeien, maar heeft geen effect op de groei van hormoonongevoelige tumoren.

 

  • Intrinsieke subtypes van borstkanker

De combinatie van de resultaten inzake hormoonreceptor-, HER2-status en Ki-67-labelingindex worden gebruikt om borstkanker in 5 subtypes in te delen. Dit is ook belangrijk om te weten welke therapieën naar alle waarschijnlijkheid doeltreffend zullen zijn. De 5 subtypes worden in de onderstaande tabel voorgesteld. Omdat deze classificatie nogal technisch is, vraagt u beter meer uitleg aan een arts.

 

Borstkankersubtype

Hormoonreceptorstatus

HER2-status

Ki-67-status

Luminaal type A

ER+ en/of PR+

HER2-negatief

Laag (< 14%)

Luminaal type B HER2-negatief

ER+ en/of PR+

HER2-negatief

Hoog

Luminaal type B HER2-positief

ER+ en/of PR+

HER-positief

Om het even welke

HER2-positief niet-luminaal

ER- en PR-

HER2-positief

Om het even welke

Triple negatief

ER- en PR-

HER2-negatief

Om het even welke

 

 

 

Wat zijn de behandelingsopties?

De behandeling wordt gepland door een interdisciplinair team van artsen. Dit impliceert gewoonlijk een vergadering van verschillende specialisten, multidisciplinaire beoordeling of revisie door een multidisciplinaire tumorcommissie genoemd. Tijdens deze vergadering wordt de behandelingsplanning besproken op basis van de hierboven samengevatte relevante informatie.

De behandeling combineert gewoonlijk interventiemethodes die:

  • op de tumor gericht zijn, zoals een operatie of radiotherapie;
  • inwerken op kankercellen in het hele lichaam door middel van systemische therapie zoals chemotherapie, hormoontherapie en/of op HER2 gerichte therapie.

De omvang van de behandeling hangt af van de kenmerken van de tumorcellen, het kankerstadium, de leeftijd, de menopauzale status en de comorbiditeit van de patiënt.

De hierna vermelde behandelingen hebben voordelen, risico's en contra-indicaties. Vraag een oncoloog naar de verwachte voordelen en risico's van elke behandeling, zodat u op de hoogte bent van de gevolgen van de behandeling. Voor sommige behandelingen zijn verschillende mogelijkheden beschikbaar en de keuze moet worden bepaald op basis van de voordeel-risicoverhouding.

 

Behandelingsplan voor niet-invasieve kanker (stadium 0)

Niet-invasieve kanker is niet uitgezaaid buiten het melkkanaal (ductaal carcinoom in situ). De behandelingsopties omvatten de volgende twee mogelijke lokale therapieën.

  • De tumor of een gedeelte, maar niet de volledige borst, wordt verwijderd. Dit noemt men een borstsparende operatie. Deze operatie wordt gewoonlijk gevolgd door bestraling van de volledige borst, behalve bij patiënten met een zeer laag recidiefrisico. In dit geval kan de bestraling worden weggelaten. Extra bestraling (een boost genoemd) van de plaats waar de tumor werd verwijderd, kan worden overwogen voor patiënten met een hoog lokaal recidiefrisico, bijvoorbeeld bij zeer jonge patiënten.
  • Ofwel wordt de volledige borst zonder spieren en huid rond de borst verwijderd met een mastectomie. Bij een mastectomie is bijkomende bestralingstherapie niet nodig voor niet-invasieve kanker.

Daarenboven kan een behandeling met tamoxifen, een geneesmiddel dat de werking van oestrogenen in de borst neutraliseert, worden overwogen als de tumor oestrogeenreceptorpositief is, aangezien ze het risico op recidief, d.w.z. dat de kanker terugkomt in de borst, verlaagt. Tamoxifen verlaagt ook het risico op contralaterale borstkanker, d.w.z. kanker in de andere borst.

Lobulaire neoplasie, vroeger lobulair carcinoom in situ genoemd, wordt nu als een risicofactor beschouwd voor latere borstkanker in beide borsten. Daarom moet met de arts worden besproken of al dan niet wordt doorgegaan met een toezichtsstrategie door middel van een nauwgezette follow-up en/of een behandelingsstrategie.

 

Behandelingsplan voor invasieve kanker (stadium I tot III)

Invasieve kanker is uitgezaaid buiten het melkkanaal (invasief ductaal carcinoom) of buiten de melkklier (invasief lobulair carcinoom). De behandeling is op de tumor gericht en op de mogelijk in het lichaam uitgezaaide kankercellen.

In de meeste gevallen bestaat de behandeling, uit een operatie, radiotherapie en systemische therapie. De behandeling van naar andere delen van het lichaam uitgezaaide kankercellen kan bestaan uit hormoontherapie, chemotherapie of op HER2 gerichte therapie.

Voor tumoren met een diameter van meer dan 2 cm wordt als eerste behandeling soms de voorkeur gegeven aan systemische therapie, omdat het verkleinen van de tumor met geneesmiddelen een lokale therapie kan vergemakkelijken en borstsparend kan zijn.

Voor de meeste stadium IIIA- en IIIB-kankers wordt een operatie voorafgegaan door chemotherapie. Dit wordt neo-adjuvante chemotherapie genoemd. Ze is ook aangewezen om de tumor te verkleinen zodat een borstsparende operatie mogelijk is. Bij HER2-positieve tumoren wordt trastuzumab toegevoegd.

Operatie

De operatie wordt onder algemene verdoving uitgevoerd. Met behulp van één of twee methoden verwijdert de chirurg tijdens dezelfde operatie de tumor en enkele lymfeklieren:

  • De tumor of een gedeelte van de borst inclusief de tumor, maar niet de volledige borst wordt verwijderd. Dit noemt men een borstsparende operatie.
  • De volledige borst wordt verwijderd, maar geen spieren of huid rond de borst. Dit noemt men een volledige mastectomie.

De keuze tussen een borstsparende operatie en een volledige mastectomie hangt af van de kenmerken van de tumor, de grootte van de borst en de voorkeur van de patiënt. Bij sommige patiënten is een mastectomie noodzakelijk, omwille van de grootte van de tumor, de aanwezigheid van meerdere tumoren in de borst of andere redenen. Dit moet met artsen worden besproken. Momenteel kan in West-Europa bij 2 op 3 vrouwen met borstkanker een borstsparende operatie worden uitgevoerd.

Sommige patiënten krijgen een preoperatieve behandeling (neo-adjuvant) om de tumor te verkleinen en een borstsparende operatie mogelijk te maken. Nadat de neo-adjuvante behandeling de tumor heeft verkleind, vraagt de arts een MRI aan om te controleren of het inderdaad mogelijk is de borst te sparen zonder de kans op genezing te verkleinen. Toch zal in sommige gevallen de volledige borst alsnog moeten worden verwijderd.

Voor vrouwen bij wie een mastectomie nodig is, kan een borstreconstructie aangewezen zijn. Deze reconstructie kan onmiddellijk of later (omwille van medische redenen of persoonlijke voorkeur) worden uitgevoerd. Patiënten hoeven niet steeds twee jaar te wachten vooraleer een reconstructie na een mastectomie kan aangeboden worden Het is ook niet waar dat een reconstructie van de aangetaste gebieden het opsporen van een kankerrecidief zou bemoeilijken.

Ook zal één of zullen verschillende lymfklieren in de oksel worden verwijderd.

Deze verwijdering is zeer belangrijk om na te gaan of de kanker is uitgezaaid, maar het effect voor de kankerbehandeling is beperkt. Er kunnen twee soorten lymfklieroperaties worden uitgevoerd:

  • De chirurg voert een schildwachtklierbiopsie uit. Na injectie van een merkstof dicht bij de tumor, wordt de merkstof van nature naar de lymfvaten en vervolgens naar de lymfklieren gevoerd. Met behulp van een sonde kan de chirurg bepalen in welke lymfklier(en) de merkstof zich bevindt. Hij/Zij verwijdert de lymfklier(en) om ze te onderzoeken op de aanwezigheid van kankercellen. Tijdens de operatie wordt een snel onderzoek van de lymfklieren uitgevoerd. Wanneer in de lymfklier(en) kankercellen worden gevonden, voert de chirurg gewoonlijk een okseldissectie uit (zie hieronder). Voor patiënten met tumoren die kleiner zijn dan 5 cm in diameter, kan een okseldissectie niet nodig zijn als uit het onderzoek blijkt dat slechts 1 of 2 schildwachtklieren kankercellen bevatten.
  • De chirurg voert een okseldissectie uit. De chirurg maakt een incisie onder de arm en verwijdert het zachte okselweefsel waar zich de lymfeklieren bevinden. Deze lymfklieren worden onderzocht op de aanwezigheid van kankercellen.

Een schildwachtklierbiopsie veroorzaakt minder zwelling van de arm (lymfoedeem) en stijfheid van de schouder dan een okseldissectie. Een schildwachtklierbiopsie is aanbevolen bij stadium I- en stadium II- borstkanker, tenzij bij preoperatief lichamelijk onderzoek of echografie betrokken lymfeklieren worden vastgesteld. In hogere stadia wordt een okseldissectie uitgevoerd.

Laboratoriumonderzoek van de operatief verwijderde tumor en lymfklieren

Zodra de tumor en lymfklieren zijn verwijderd, worden ze in het laboratorium onderzocht om:

  • de resultaten van de biopsie te bevestigen inzake het histologische type, graad, de hormoonreceptor-, HER2status en mogelijk multigenexpressieprofiel.
  • de grootte van de tumor te meten en na te gaan of hij naar de omliggende weefsels is uitgezaaid;
  • na te gaan of kankercellen in de lymfe- of bloedvaten zijn binnengedrongen, wat zou betekenen dat de kankercellen waarschijnlijk buiten de borst zijn uitgezaaid.
  • te controleren of de volledige tumor is verwijderd en of de marges vrij zijn van tumorweefsel.
  • na te gaan of kankercellen uitgezaaid zijn naar de lymfeklieren en om de lymfeklieren met tumorcellen te tellen

Tweede operatie

Sommige patiënten moeten een tweede operatie ondergaan. De twee belangrijkste redenen zijn:

  • De resectiemarges waren positief; de tumor is niet volledig door normaal weefsel omgeven. Tijdens de nieuwe operatie moet de rest van de tumor worden verwijderd.
  • Na een grondiger onderzoek van de lymfklier(en) van de schildwachtklierbiopsie, blijkt ze kankercellen te bevatten. Gewoonlijk wordt een okseldissectie uitgevoerd. Voor patiënten met tumoren die kleiner zijn dan 5 cm in diameter, kan een okseldissectie niet nodig zijn als uit het onderzoek blijkt dat slechts 1 of 2 schildwachtklieren kankercellen bevatten.

Adjuvante therapie

Een adjuvante therapie is een therapie naast de operatie. Voor patiënten met stadium I- tot stadium III-borstkanker zijn mogelijke adjuvante therapieën radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie en gerichte therapie. In deze situatie is radiotherapie een lokale behandeling terwijl chemotherapie, hormoontherapie en gerichte therapie kankercellen kunnen bereiken die mogelijk naar andere delen van het lichaam zijn uitgezaaid. Deze laatste behandelingen worden systemische therapieën genoemd.

Radiotherapie

Radiotherapie is het gebruik van bestraling om kankercellen te doden. Gewoonlijk herstellen kankercellen minder goed dan normale cellen van bestralingsbeschadiging.

Radiotherapie is aanbevolen voor bijna alle invasieve borstkankers. Een beperkt aantal patiënten heeft geen baat bij radiotherapie die derhalve kan worden weggelaten. Het betreft patiënten ouder dan 70 jaar met een hormoongevoelige tumor die kleiner is dan 2 cm in diameter. Bovendien moet men zeker zijn dat de volledige tumor met negatieve marges is verwijderd. Bij borstkanker wordt radiotherapie toegepast om kankercellen plaatselijk te vernietigen met hoogenergetische bestraling, afkomstig van een radiotherapieapparaat.

  • Na een borstsparende operatie: voor alle patiënten met invasieve borstkankers is radiotherapie van de volledige borst, gewoonlijk gevolgd door bijkomende bestraling (boost) van het gebied waar de tumor is verwijderd, sterk aanbevolen.
  • Na mastectomie: radiotherapie is aanbevolen of zou moeten worden overwogen voor patiënten met grote tumoren en/of bij wie kankercellen in de oksellymfklieren zijn gevonden. De radiotherapie is gericht op de borstwand maar soms ook op de regionale lymfekliergebieden. Bij een duidelijke en uitgebreide uitzaaiing van kankercellen naar de lymfeklieren over het sleutelbeen of achter het borstbeen (sternum), kan het stralingsveld worden uitgebreid naar deze gebieden.
  • De toe te dienen bestralingsdosis bedraagt tussen 45 en 50 Gray (Gy). Een Gray is de eenheid die wordt gebruikt om de hoeveelheid bestraling te meten die bij radiotherapie wordt toegediend. Deze totale dosis wordt in fracties verdeeld. Elke fractie wordt tijdens één radiotherapiesessie toegediend. Voor borstkanker worden typisch 25 tot 28 fracties gepland, maar een kortere behandeling met 16 fracties blijkt even doeltreffend te zijn zonder bijkomende bijwerkingen. Wanneer een boost gepland is, wordt 10 tot 16 Gy extra toegediend in fracties van 2 Gy. De behandeling wordt in fracties toegediend om het risico op significante beschadiging van normale weefsels te verminderen en de kans op tumorcontrole op lange termijn te verhogen.

Om de behandelingsduur te verkorten en te vermijden dat de patiënt tussen 16 en 35 maal naar de radiotherapie-eenheid moet komen, is geprobeerd om tijdens de operatie radiotherapie toe te dienen. Dit wordt versnelde partiële borstbestraling genoemd. Onderzoek loopt maar voorlopige resultaten suggereren dat dit zou kunnen worden overwogen voor patiënten van minstens 50 jaar oud, met een enkele tumor die kleiner is dan 3 cm in diameter en resectiemarges van meer dan 2 mm en zonder uitzaaiing naar de lymfeklieren. Bovendien moet de tumor specifieke histologische kenmerken hebben (niet-lobulaire histologie zonder intraductale componenten en geen lymfovasculaire invasie). Dit type radiotherapie vereist specifieke instrumenten die in weinig centra beschikbaar zijn omdat het onderzoek nog loopt.

 

Systemische therapie

Een systemische therapie is gericht op kankercellen die naar andere delen van het lichaam kunnen uitgezaaid zijn.

De kenmerken van het tumorweefsel die door laboratoriumonderzoek van het biopt en van de operatief verwijderde tumor geïdentificeerd zijn, zijn essentieel om te beslissen welke therapie of combinatie van therapieën het meest geschikt is. Deze tumorkenmerken omvatten de tumorgrootte, het histologische type, de graad, de resectiemarges, het aantal betrokken lymfeklieren, de hormoonreceptor- en HER2-status en, indien beschikbaar het multigenexpressieprofiel. De leeftijd, menopauzale status en medische aandoeningen van de patiënt zijn belangrijke patiëntenfactoren bij het maken van een geïnformeerde beslissing inzake de adjuvante systemische behandeling.

Voor elke persoon moet de keuze rekening houden met de potentiële voordelen, de mogelijke bijwerkingen en de voorkeur van de patiënte.

Voor een systemische therapie zijn drie soorten behandeling mogelijk: hormoontherapie, chemotherapie en op HER2 gerichte therapie.

Tumoren worden in 3 groepen ingedeeld volgens de hormonale receptorstatus: hormoongevoelige (ER+ en/of PR+), hormoonongevoelige (ER- en PR-) en een derde tussengroep met onzekere hormoongevoeligheid. Een hormoonbehandeling stopt of vertraagt gewoonlijk de groei van hormoongevoelige tumoren, omdat deze tumoren hormonen nodig hebben om te groeien, maar heeft geen effect op de groei van hormoonongevoelige tumoren.

  • Patiënten met hormoongevoelige tumoren kunnen worden behandeld met een hormoontherapie alleen of een combinatie van een hormoon- en chemotherapie.
  • Patiënten met tumoren met een onzekere hormoongevoeligheid kunnen worden behandeld met een combinatie van een hormoon- en chemotherapie.
  • Patiënten met hormoonongevoelige tumoren moeten worden behandeld met chemo- maar geen hormoontherapie.

 

Hormoontherapie

Hormoontherapie bestaat uit één of mogelijk een combinatie van twee van de volgende behandelingen:

  • Tamoxifen, een geneesmiddel dat de werking van oestrogenen op de borst neutraliseert en werkzaam is bij pre- en postmenopauzale patiënten.
  • Een aromataseremmer zoals anastrazol, exemestaan of letrozol die de oestrogeenproductie bij postmenopauzale vrouwen remt.
  • Een analoog van het gonadotropine-releasing hormoon dat de oestrogeenspiegel bij premenopauzale vrouwen verlaagt.
  • Ovariëctomie - het verwijderen van de eierstokken bij premenopauzale vrouwen

De keuze van de hormoontherapie is gebaseerd op de menopauzale status van de patiënte.

Bij patiënten waarbij de menopauze nog niet is begonnen (premenopauzale patiënten) zijn de gebruikelijke behandelingen, tamoxifen alleen gedurende 5 jaar of de combinatie van een bilaterale ovariëctomie of een geneesmiddel uit de klasse van de gonadotropine-releasing hormoonanalogen en tamoxifen gedurende 5 jaar. Tamoxifen mag niet gelijktijdig met chemotherapie worden gebruikt.

Bij patiënten na de menopauze (postmenopauzale patiënten) wordt voor vrouwen met een verhoogd risico de voorkeur gegeven aan aromataseremmers gedurende 5 jaar, maar voor patiënten die worden behandeld met tamoxifen, kan na 2-3 jaar een overschakeling naar een aromataseremmer gedurende 2-3 jaar worden overwogen. Patiënten die worden behandeld met aromataseremmers hebben een hoger risico op osteoporose. Dit moet worden tegengegaan door een voldoende opname van calcium en vitamine D. Andere onderzoeken zoals de meting van de botmineraaldichtheid en behandelingen zoals bisfosfonaten zijn beschikbaar om osteoporose te behandelen.

Tamoxifen verhoogt ietwat het risico op bloedklonters en moet worden gestaakt wanneer een operatie gepland is. Het verdubbelt ook het risico op endometriumkanker, een vorm van baarmoederkanker.

 

Chemotherapie

Chemotherapie voor borstkanker in een vroeg stadium bestaat uit een combinatie van twee of drie kankermedicijnen die worden toegediend volgens een nauwkeurig protocol. Voor borstkanker wordt de behandeling gewoonlijk 4 tot 8 cyclussen toegediend. Een cyclus is een periode van 2 tot 4 weken met een nauwkeurige dosering, duur en volgorde van geneesmiddelen, met inbegrip van een rustperiode vóór een nieuwe cyclus start.

Het is niet duidelijk welke combinatie van geneesmiddelen het best is, maar het is aanbevolen dat ze doxorubicine of epirubicine bevat, kankermedicijnen uit de groep van de antracyclines. Het is belangrijk om vóór een behandeling met antracyclines de hartfunctie te beoordelen. Schema's zonder antracyclines blijken echter even doeltreffend te zijn, bijvoorbeeld de combinatie van docetaxel en cyclofosfamide. De namen van behandelingen zijn vaak acroniemen waarbij de eerste letter van de naam van elk geneesmiddel wordt gebruikt (zo staat FEC voor de combinatie van Fluorouracil, Epirubicine en Cyclofosfamide). Voor tengere of oudere patiënten kan het CMF-schema (Cyclofosfamide, Methotrexaat en Fluorouracil) toch geschikt zijn.

Een andere optie, vooral voor vrouwen bij wie de tumorcellen naar de lymfeklieren zijn uitgezaaid, wordt de combinatie van een antracycline (doxorubicine of epirubicine) met een taxaan (paclitaxel), bij voorkeur na elkaar in plaats van samen toegediend.

 

Op HER2 gerichte therapie

Op HER2 gerichte systemische behandelingen worden toegepast voor HER2-positieve kanker, d.w.z. wanneer het resultaat van het laboratoriumonderzoek vermeldt dat de IHC-test "3+" is of de FISH- of CISH-test "positief" is. Trastuzumab is een geneesmiddel dat werkzaam is bij patiënten met HER2-positieve tumoren, ongeacht de grootte van de tumor of zijn hormonale status. In studies naar zijn werkzaamheid als adjuvante therapie, werd trastuzumab altijd toegediend in combinatie met chemotherapie. Het is niet duidelijk of het adjuvante gebruik van trastuzumab zonder chemotherapie een positief effect heeft.

De aanbevolen standaardduur van een adjuvante behandeling met trastuzumab is 1 jaar. De resultaten van studies die deze standaardduur vergelijken met een langere of kortere duur worden nog verwacht.

Trastuzumab kan samen met paclitaxel of carboplatine, maar niet samen met doxorubicine of epirubicine worden toegediend. De laatste twee geneesmiddelen zijn toxisch voor het hart. Trastuzumab mag niet worden toegediend aan patiënten met een abnormale hartfunctie. Bij twijfel over de hartfunctie moet dit vóór de behandeling met trastuzumab worden beoordeeld.

 

Behandelingsplan voor gemetastaseerde kanker (stadium IV)

Gemetastaseerde kanker is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam. Borstkanker metastaseert meestal naar de botten, de lever, de longen en de hersenen. Aangezien de tumorcellen uitgezaaid zijn naar andere delen van het lichaam, is een systemische therapie voorkeursbehandeling. Ongeveer 5% van de vrouwen met borstkanker heeft metastasen bij de diagnose.

 

Voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker:

  • Het hoofddoel van de behandeling is het behoud of de verbetering van de levenskwaliteit. Patiënten moeten een gepaste psychologische, sociale en ondersteunende behandeling krijgen.
  • De realistische behandelingsdoelen moeten worden besproken met de patiënte en haar familie en de patiënte moet worden aangemoedigd om actief deel te nemen aan alle beslissingen. Er moet altijd rekening worden gehouden met de voorkeuren van de patiënt, ook de voorkeuren inzake de praktische aspecten van de behandeling (bv. oraal of intraveneus).

In vele ziekenhuizen kunnen gespecialiseerde borstverpleegkundigen essentiële ondersteuning bieden die voor alle patiënten beschikbaar zou moeten zijn.

 

Operatie en radiotherapie

Sommige patiënten met metastasen kunnen baat hebben bij de operatieve verwijdering of radiotherapie van de primaire borsttumor. In enkele zeldzame gevallen kan chirurgie ook worden toegepast om patiënten te behandelen met één of zeer weinig metastasen bv. in de lever, de longen of de hersenen. Radiotherapie kan ook worden toegepast bij de behandeling van bot- en hersenmetastasen.

 

Systemische therapie

Een systemische therapie heeft tot doel in te werken op kankercellen in verschillende organen met metastasen. De opties voor systemische therapie zijn dezelfde als voor invasieve kanker zonder metastasering (hormoontherapie, chemotherapie en op HER2 gerichte therapie) met enkele bijkomende gerichte biologische middelen zoals bevacizumab of everolimus. Indien chemotherapie wordt toegediend, moeten de samenstelling en duur aan de individuele patiënt worden aangepast.

De keuze van de systemische therapie hangt af van de hormoonreceptor- en de HER2-status, de urgentie van een respons en vroegere therapieën en hun werkzaamheid.

Hormoontherapie

Een hormoontherapie is de keuzebehandeling voor patiënten met hormoongevoelige (ER+ en/of PR+) gemetastaseerde borstkanker. De keuze van de hormoontherapie hangt af van de menopauzale status en vroegere hormoontherapieën.

  • Voor patiënten vóór de menopauze:
    • wanneer vroeger nog geen tamoxifen werd toegediend of tamoxifen langer dan 12 maanden is stopgezet, is de voorkeursoptie tamoxifen met analogen van gonadotropine-releasing hormoon of ovariëctomie;
    • anders, aromataseremmers zoals anastrozol, exemestaan of letrozol in combinatie met analogen van gonadotropine-releasing hormoon of ovariëctomie. Calcium en vitamine D-supplementen zijn aanbevolen naast deze behandeling.
  • Voor patiënten na de menopauze:
    • wanneer vroeger nog geen aromataseremmers, zoals anastrozol, exemestaan of letrozol, werden toegediend of ze langer dan 12 maanden werden stopgezet, zijn ze de voorkeursoptie. Calcium en vitamine D-supplementen zijn aanbevolen naast deze behandeling.
    •  Anders kunnen tamoxifen, fulvestrant, megestrol of androgenen worden gebruikt.
    • Wanneer er tekenen zijn dat de kanker evolueert of terugkomt ondanks de behandeling met anastrozol of letrozol, is het een optie om een combinatie van exemestan en everolimus te gebruiken. Het combineren van tamoxifen en everolimus kan ook een optie zijn, maar kan nog niet voorgesteld worden in Europa.

Kankers veranderen na verloop van tijd en een ER+-kanker kan ER- worden, of een ER+-kanker kan ongevoelig worden voor een hormoontherapie. Patiënten met een duidelijk geval van ongevoeligheid voor hormoontherapie  dient chemotherapie of een deelname aan klinische onderzoeken worden voorgesteld.

Op HER2 gerichte therapie

HER2 gerichte therapie zoals trastuzumab of lapatinib moet vroeg worden voorgesteld aan alle patiënten met HER2-positieve metastaserende ziekte, naast chemotherapie, hormoontherapie, of alleen. Dit zou het geval moeten zijn bij patiënten die zulke behandeling niet gekregen hebben als bijkomstige therapie, en die er geen nevenwerkingen van ondervinden (vb.: hartinsufficiëntie). Wanneer de kanker uitbreidt en vordert onder trastuzumab, kan trastuzumab worden voortgezet met een andere chemotherapie. Lapatinib, een oraal geneesmiddel dat ook gericht is op de HER2-receptor, kan worden toegediend in combinatie met het orale chemotherapeuticum capecitabine. De behandelingskeuze moet met een oncoloog worden besproken.

 

Twee nieuwe medicijnen, namelijk pertuzumab en ado-trastuzumab emtansine zijn wellicht binnenkort beschikbaar in Europa voor patiënten met HER-2-positieve tumoren.

Chemotherapie

Chemotherapie moet worden voorgesteld aan:

  • patiënten met snel groeiende tumoren in vitale organen (bv. uitgebreide betrokkenheid van de lever), waarbij een onmiddellijke respons op een systemische behandeling nodig is.
  • patiënten met kankers die hormoonongevoelig en HER2-negatief zijn. Dergelijke kankers worden "triple negatief" (ER-, PR-, en HER2-) genoemd. Voor deze kankers is chemotherapie de belangrijkste behandelingsoptie.
  • patiënten met hormoongevoelige kankers die niet of niet meer reageren op een hormoontherapie.

Aan patiënten die reeds chemotherapie met antracyclines (epirubicine of doxorubicine) hebben gekregen, moet chemotherapie met taxaan (paclitaxel of docetacel) worden voorgesteld.

Meestal wordt de voorkeur gegeven aan één chemotherapeuticum boven een combinatie van geneesmiddelen omdat dit met een betere levenskwaliteit geassocieerd is zonder een daling van de levensduur. De duur van de chemotherapie moet aan de individuele patiënt worden aangepast. Bij patiënten met triple negatieve tumoren komen metastasen in het algemeen vaker voor en is de vooruitgang van de ziekte sneller. Daarom kan de combinatie met chemotherapie worden voorgesteld.

Voortzetting van chemotherapie nadat de patiënt 3 verschillende soorten schema's heeft gekregen is mogelijk voor patiënten met een goede algemene toestand en van wie de tumor "reageerde" (= gekrompen is) op een vroegere chemotherapie.

 

Andere biologische therapieën

Bevacizumab is een medicijn waarvan men gelooft dat het de ontwikkeling van nieuwe vaatjes rond de tumor kan beperken. In Europa is het momenteel uitsluitend beschikbaar voor patiënten met metastaserende borstkanker in combinatie met eerstelijnsbehandeling met chemotherapie (paclitaxel of capecitabine). Deze combinatie kan overwogen worden bij bepaalde patiënten die beperkte behandelingsopties hebben, maar alleen na evaluatie van de mogelijke neveneffecten en het verwachte voordeel. Bevacizumab is niet meer toegestaan voor patiënten met borstkanker in de Verenigde Staten.

 

Andere therapieën

Radiotherapie kan worden toegepast als een palliatieve therapie voor de behandeling van bot- en hersenmetastasen of andere lokale tumormassa's zoals paddestoelvormige wekedelenletsels.

Bisfosfonaten dienen te worden gebruikt voor de behandeling van hypercalciëmie en botmetastasen. Ze hebben tot doel om de pijn te verlichten en gevolgen van botmetastasen te voorkomen, zoals fracturen. Bisfosfonaten bestaan in orale en intraveneuze vorm. Ze worden zeer goed verdragen, maar in zeldzame gevallen kunnen ze botnecrose van de kaak veroorzaken. Dit zijn letsels van de bovenste en onderste kaakbeenderen met boterosie die slechts langzaam genezen.  Deze complicaties komt vaker voor bij patiënten met een onverzorgd gebit. Daarom is vóór een bisfosfonaatbehandeling een tandcontrole aanbevolen.

Denosumab is een nieuwe therapie voor de behandeling van botmetastasen. Het lijkt iets doeltreffender te zijn dan bisfosfonaten bij de preventie van botcomplicaties en is ook minder toxisch voor de nieren. Net als bisfosfonaten kan denosumab ook osteonecrose van de kaak veroorzaken.

 

Klinische studies

Klinische studies met nieuwe geneesmiddelen worden vaak voorgesteld aan patiënten met gemetastaseerde kanker. Deelname aan klinische studies moet worden aangemoedigd omdat ze de enige kans op vooruitgang zijn in een context waarin genezing uiterst zeldzaam blijft.

 

Responsevaluatie

De behandelingsrespons moet worden geëvalueerd om te bepalen of er een behandelingsvoordeel is, vergeleken met de bijwerkingen. Deze responsevaluatie is aanbevolen na 2-3 maanden hormoontherapie en na 2 of 3 chemotherapiecyclussen. Deze evaluatie berust op een klinische en symptoomevaluatie, een beoordeling van de levenskwaliteit, bloedonderzoeken en herhaling van de initieel afwijkende radiologische onderzoeken met vergelijkende metingen.

Wanneer de voordelen niet opwegen tegen de bijwerkingen, moeten de patiënt, familie en artsen nieuwe behandelingsopties bespreken.

Bij sommige patiënten kunnen de bloedconcentraties van CA15.3 of CEA, stoffen die tumormarkers worden genoemd, worden gemeten om te helpen bij de evaluatie van de behandelingsrespons. Een daling van een tumormarker zou aangeven dat de behandeling doeltreffend is en een stijging net het omgekeerde. Deze tests zijn echter niet erg betrouwbaar en hun gebruik is gewoonlijk beperkt tot patiënten voor wie geen radiologische tumorbeoordelingen beschikbaar zijn.

 

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van de behandeling?

Risico's en bijwerkingen van een operatie

Sommige risico's zijn gemeenschappelijk aan alle chirurgische ingrepen die onder algemene anesthesie worden uitgevoerd. Deze complicaties zijn zeldzaam en omvatten diepe veneuze trombose, hart- of ademhalingsproblemen, bloedingen, infectie of een reactie op de anesthesie. Pijn onmiddellijk na de operatie komt vaak voor, daarom zullen pijnstillers worden voorgesteld om ze te voorkomen en te behandelen. Stijfheid van de schouder kan ook voorkomen, maar gaat gewoonlijk over.

Wanneer lymfeklieren in de oksel worden verwijderd, kan dit het lymfevatensysteem beschadigen of blokkeren, met lymfoedeem als gevolg, een aandoening waarbij zich lymfevocht opstapelt in de arm waardoor hij zwelt. Dit kan gebeuren onmiddellijk na de ingreep, maar ook later. Dit risico is kleiner wanneer alleen een biopsie van de schildwachtklier wordt uitgevoerd. Het risico is groter wanneer een okseldissectie door radiotherapie wordt gevolgd. In dat geval kan tot 40% van de patiënten lymfoedeem ontwikkelen.

 

De bijwerkingen kunnen worden verlicht door overleg en advies van de oncologen.

Bijwerkingen van radiotherapie

De meeste mensen hebben weinig bijwerkingen, en voor vele mensen zijn ze slechts licht van aard. Omdat radiotherapie mensen op verschillende manieren treft, is het moeilijk om precies te voorspellen hoe de patiënt op de behandeling zal reageren.

Er zijn strategieën beschikbaar om een aantal van deze bijwerkingen te voorkomen of te verlichten. Er zijn belangrijke verbeteringen aan de radiotherapie-apparaten aangebracht en ernstige bijwerkingen zijn nu zeer zeldzaam. De meeste bijwerkingen van radiotherapie verdwijnen geleidelijk na de behandeling. Bij sommige mensen kunnen ze nog enkele weken aanhouden.

De belangrijkste bijwerking van radiotherapie voor borstkanker is een rode, pijnlijke en/of jeukende borsthuid na drie tot vier weken uitwendige radiotherapie. Dit vermindert gewoonlijk twee tot vier weken na de behandeling. Het gebied kan echter iets gepigmenteerder blijven dan de omringende huid.

 

Er zijn enkele langetermijnbijwerkingen die na maanden en soms jaren kunnen ontstaan.

  • De huid kan anders aanvoelen of kan gepigmenteerder zijn dan voordien. Op de huid kunnen rode "ragfijne" vlekken (teleangiëctasie) ontstaan door beschadiging van bloedvaten.
  • Zwelling in de arm (lymfoedeem) kan voorkomen omdat lymfeklieren beschadigd zijn.
  • De radiotherapie zelf kan kanker veroorzaken en een klein aantal mensen krijgt een tweede kanker als gevolg van de behandeling. De kans op een tweede kanker is echter klein en de risico's van radiotherapie wegen niet op tegen de voordelen. Het risico is niet dosisafhankelijk en neemt toe met de tijd.

 

Bijwerkingen van chemotherapie

De bijwerkingen van chemotherapie zijn zeer frequent. Ze zijn afhankelijk van het/de toegediende geneesmiddel(en), de dosissen en individuele factoren. Als u in het verleden andere problemen hebt gehad (zoals hartproblemen), moeten enkele voorzorgsmaatregelen worden genomen en/of de behandeling worden aangepast. Combinaties van verschillende geneesmiddelen leiden gewoonlijk tot meer bijwerkingen dan het gebruik van één geneesmiddel.

De frequentste bijwerkingen van de chemotherapeutica die gebruikt worden bij borstkanker zijn haaruitval en een verlaagde bloedceltelling. Een verlaagde bloedceltelling kan resulteren in anemie, bloeding en infecties. Na de chemotherapie, groeit het haar terug en herstelt de bloedceltelling zich.

Andere frequente bijwerkingen omvatten:

  • allergische reacties, zoals warmteopwellingen en uitslag
  • zenuwproblemen die de handen en/of voeten treffen (perifere neuropathie), die tintelingen in de huid, gevoelloosheid en/of pijn kunnen veroorzaken.
  • tijdelijk verlies of veranderingen van het gezichtsvermogen
  • oorsuizingen of veranderingen van het gehoor
  • lage bloeddruk
  • misselijkheid, braken en diarree
  • ontsteking van gebieden zoals het mondslijmvlies
  • smaakverlies
  • gebrek aan eetlust
  • trage hartslag
  • dehydratatie
  • lichte veranderingen van de nagels en de huid die snel weer verdwijnen
  • pijnlijke zwelling en ontsteking op de plaats van de injectie
  • spier- of gewrichtspijn
  • aanvallen
  • vermoeidheid

Andere minder frequente maar ernstigere bijwerkingen kunnen voorkomen. Deze omvatten in het bijzonder, beroerte, myocardinfarct en verminderde nier- en leverfunctie. Deze symptomen moeten aan een arts worden gemeld.

Door sommige geneesmiddelen die bij chemotherapie worden gebruikt kunnen jongere vrouwen vroeg in de menopauze komen omdat de hormoonproductie door de eierstokken stopt. Daarom kunnen menopauzesymptomen optreden zoals het uitblijven van de menstruatie, warmteopwellingen, zweten, stemmingswisselingen en vaginale droogheid. De vruchtbaarheid kan ook aangetast zijn.

De meeste bijwerkingen van chemotherapie kunnen worden behandeld. Daarom is het belangrijk met de arts of de verpleegkundige te praten over elk ongemak dat u ondervindt.

Buiten deze, kunnen alle geneesmiddelen andere bijwerkingen hebben. De meest voorkomende worden hierna vermeld, hoewel niet iedereen ermee te maken krijgt of ze in dezelfde mate ervaart. 

  • Doxorubicine en epirubicine (in mindere mate) kunnen de hartspier beschadigen; daarom is het belangrijk om vóór de behandeling met deze twee geneesmiddelen de hartfunctie te beoordelen. Trastuzumab kan ook hartbeschadiging veroorzaken en mag niet samen met doxorubicine of epirubicine worden toegediend. Doxorubicine en epirubicine kunnen de huid gevoeliger maken voor zonlicht en op plaatsen van eerdere radiotherapie de huid rood maken. De urine kan tot enkele dagen na de behandeling rood of roze kleuren. Dit is geen bloed en is uitsluitend toe te schrijven aan de kleur van het geneesmiddel.
  • Capecitabine kan pijnlijke handpalmen en voetzolen veroorzaken. Deze aandoening wordt het handpalm-voetzoolsyndroom genoemd en kan tintelingen, gevoelloosheid, pijn, droogheid en mogelijk afschilfering van handpalmen en voetzolen veroorzaken.
  • Docetaxel veroorzaakt soms vochtretentie, tijdelijke nagelverkleuring en jeukende huiduitslag. Sommige mensen ontwikkelen ook het met capecitabine vermelde handpalm-voetzoolsyndroom, of gewone gevoelloosheid en tintelingen in handen en voeten. Bij ongeveer één op vier patiënten treedt een allergische reactie op tijdens het eerste of het tweede infuus met docetaxel.
  • Afhankelijk van de toegediende dosis, de duur van het infuus en het toedieningsschema kan paclitaxel perifere neuropathie veroorzaken. Met lagere dosissen paclitaxel of wekelijkse schema's komt neuropathie minder vaak voor. Symptomen hiervan zijn gevoelloosheid, paresthesie en brandende pijn alsof men brandende handschoenen of kousen draagt. De symptomen zijn vaak symmetrisch en ontstaan gewoonlijk distaal in de onderste ledematen. Patiënten melden vaak het gelijktijdige ontstaan van symptomen in tenen en vingers, maar asymmetrische symptomen werden ook beschreven. Betrokkenheid van het gelaat komt minder vaak voor. Hoewel gemeld is dat lichte symptomen verbeteren of volledig verdwijnen binnen enkele maanden na stopzetting van de behandeling, blijken de symptomen en stoornissen langer aan te houden bij patiënten die ernstige neuropathie ontwikkelen.

 

Bijwerkingen van hormoontherapie

De bijwerkingen van hormoontherapie zijn zeer frequent. Ze zijn afhankelijk van het/de toegediende geneesmiddel(en) maar alle hormonen hebben gemeenschappelijke bijwerkingen. Tamoxifen heeft de neiging tot meer bijwerkingen dan aromataseremmers.

Bij vrouwen vóór de menopauze is het hoofddoel van een hormoontherapie de functie van de eierstokken te onderdrukken, door ze te verwijderen of door de werking van een geneesmiddel (gonadotropine-releasing hormoonanalogen). Dit leidt tot menopauzesymptomen zoals warmteopwellingen, zweten, stemmingswisselingen en vaginale droogheid en natuurlijk het uitblijven van de menstruatie.

De belangrijkste gemeenschappelijke bijwerkingen van hormoontherapieën worden hieronder vermeld en houden verband met veranderingen in het gehalte of het effect van hormonen door de therapie. Over het algemeen, primeren voor bijna alle vrouwen de voordelen van een hormoontherapie ten opzichte van de risico's.

  • Warmteopwellingen en zweten (zeer frequent en vooral met tamoxifen)
  • Vaginale droogheid of afscheiding
  • Spier- en gewrichtspijn (vooral met aromataseremmers)
  • Stemmingswisselingen
  • Vermoeidheid
  • Misselijkheid
  • Minder zin in seks (kan veel verschillende oorzaken hebben die verband houden met borstkanker, maar hormonale veranderingen als gevolg van de therapie kunnen dit ten minste deels verklaren).

Sommige andere ernstigere bijwerkingen zijn mogelijk. De meeste geneesmiddelen hebben een effect op de botten en kunnen leiden tot osteoporose. Daarom is een voldoende opname van calcium en vitamine D belangrijk, evenals het bepalen van de botdensiteit door middel van radiologisch onderzoek.

Tamoxifen kan het risico op kankers van  het centrale deel van de baarmoeder verhogen bij vrouwen die het geneesmiddel na de menopauze gebruiken. Vaginale bloedingen na de menopauze moeten aan een arts worden gemeld, ook al zijn de meeste vaginale bloedingen niet toe te schrijven aan baarmoederkanker.

Tamoxifen kan ook het risico op bloedstolsels verhogen, vooral in de benen (diepe veneuze trombose). Uitzonderlijk kan een stukje van het bloedstolsel in de bloedbaan vrijkomen (emboliseren) en in een longslagader terecht komen (longembolie) en pijn op de borst en kortademigheid veroorzaken. Deze symptomen moeten aan een arts worden gemeld.

Bijwerkingen van gerichte biologische therapieën

 

Trastuzumab

De bijwerkingen van trastuzumab zijn beperkter dan die van chemotherapie. Trastuzumab kan allergische reacties veroorzaken gaande van rillingen, koorts en mogelijk een jeukende huiduitslag, een gevoel van ziek zijn, kortademigheid, piepende ademhaling en hoofdpijn, tot opvliegers en flauwvallen. Rillingen, koorts, huiduitslag, misselijkheid en braken zijn gewoonlijk toe te schrijven aan het infuus zelf maar komen vaker voor tijdens de eerste infusen En nemen daarna af.

Trastuzumab kan leiden tot hartschade, inclusief hartfalen. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met bestaande hartproblemen of hoge bloeddruk en bij alle patiënten moet tijdens de behandeling het hart worden gecontroleerd.

Trastuzumab mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor trastuzumab, muizeneiwitten of de andere bestanddelen. Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige ademhalingsproblemen wanneer ze rusten omwille van hun kanker, of die een zuurstoftherapie nodig hebben.

Eén of meer van de bovenvermelde bijwerkingen kunnen bij een patiënt worden waargenomen, maar daarom niet noodzakelijk allemaal bij eenzelfde patiënt.

Lapatinib

De meest frequente neveneffecten die zich voordoen bij meer dan 30% van de patiënten die lapatinib nemen in combinatie met capecitabine, zijn diarree en het hand-voetensyndroom (huiduitslag, zwelling, roodheid, pijn en/of afpellen van de huid op de handpalmen en voetzolen). Het is meestal mild, begint vroeg (meestal 2 weken) na de aanvang van de behandeling en kan ervoor zorgen dat de dosis medicijnen dient afgebouwd te worden. Er kan sprake zijn van bloedarmoede, zowel  als misselijkheid en braken en een toename in het bloed van leverenzymen.

 

Bevacizumab

Er zijn zeldzame doch serieuze complicaties bij bevacizumab-therapie die het volgende inhouden:

  • Gastro-intestinale perforatie, fistelvorming, complicaties bij de genezing van wonden;
  • Ernstige bloedingen;
  • Hypertensie-crisisen (ernstige hoge bloeddruk);
  • Nefrotisch syndroom – een toestand gekenmerkt door erg hoge niveau’s van proteinen in de urine (proteinuria), lage niveau’s van proteinen in het bloed, opzwellen, voornamelijk rond de ogen, voeten en handen; dit syndroom wordt veroorzaakt door schade aan de kleine bloedvaatjes in de nier die afval en overtollig water afkomstig van het bloed zuiveren en naar de urine sturen in de vorm van urine;
  • Congestief hartfalen bij patiënten die bevacizumab hebben gekregen voor de behandeling met anthracycline-gebaseerde chemotherapie of radiotherapie aan de borstwand.

De meest voorkomende neveneffecten van bevacizumab zijn hypertensie, algemene zwakte, pijn, buikpijn, misselijkheid en braken, slechte eetlust, constipatie, infectie aan de bovenste luchtwegen, lag aantal witte bloedcellen (wat het risico op infectie kan verhogen), proteinuria, neusbloedingen, diarree, haarverlies, wondjes in de mond en hoofdpijn.

 

Everolimus

Hoewel niet al deze neveneffecten zullen voorkomen, toch dienen ze medische aandacht te krijgen indien ze zich toch voordoen. Bespreek het meteen met uw dokter als één van de volgende neveneffecten zich voordoen:

  • opzwellen van het gezicht, de armen, handen, benen of voeten; bloedneus;
  • beklemming of pijn op de borst;
  • kuchen of heesheid;
  • droge lippen;
  • verminderd gewicht;
  • diarree;
  • kortademigheid of moeilijkheden bij het ademen;
  • moelijkheden bij het slikken;
  • koorts of rillingen;
  • algemeen gevoel van ongemakkelijkheid of ziekte;
  • pijn aan de onderkant van de rug of de zijkant;
  • pijn of moelijkheden bij het plassen;
  • snelle gewichtstoename;
  • plekken, zweren of witte puntjes op de lippen, de tong of binnenin de mond;
  • zwellen of ontsteken van de mond;
  • verdikte bronchiale afscheidingen;
  • en tintelen van handen en voeten.

 

 


Wat gebeurt er na adjuvante behandeling?

Het is niet ongebruikelijk dat na de adjuvante therapie behandelingsgerelateerde symptomen optreden.

  • Angst, slaapproblemen of depressie zijn niet ongebruikelijk tijdens de postbehandelingsfase; patiënten met deze symptomen kunnen psychologische ondersteuning nodig hebben.
  • Geheugen- en concentratieproblemen zijn vaak voorkomende bijwerkingen van chemotherapie en verdwijnen meestal na enkele maanden.
  • Door de chemotherapie kunnen jonge vrouwen vroeg in de menopauze komen met stemmingswisselingen, gewichtstoename, opvliegers, gewrichtspijn en slaapproblemen. De mogelijke behandeling van deze symptomen moet met hun arts worden besproken.

 

Follow-up met artsen

Na de behandeling zullen artsen een follow-up voorstellen om:

  • terugval zo snel mogelijk op te sporen
  • mogelijke kanker in de andere borst op te sporen
  • bijwerkingen van de vorige behandeling te evalueren en te behandelen
  • psychologische ondersteuning te bieden en informatie te verstrekken om de terugkeer naar een normaal leven te versnellen.

De follow-upbezoeken met de oncoloog omvatten:

  • opnemen van de voorgeschiedenis, informeren naar symptomen en een lichamelijk onderzoek.
  • een jaarlijkse mammografie van de borst, indien geen mastectomie werd uitgevoerd, en van de andere borst voor alle vrouwen, is aanbevolen. Dit kan worden vervangen door een MRI-onderzoek, vooral in bijzondere situaties zoals patiënten met familiale borstkanker of vrouwen jonger dan 35. Bij vrouwen die een borstreconstructie hebben ondergaan, wordt geen mammografie uitgevoerd en zal een MRI-onderzoek worden uitgevoerd afhankelijk van de resultaten van de klinische evaluatie.
  • geen verder radiologisch of bloedonderzoek bij asymptomatische patiënten.

Gewichtstoename heeft een negatieve invloed op de prognose en moet worden vermeden. Daarom is voedingsadvies aanbevolen. Regelmatige, langdurige, matige tot intense lichamelijke inspanningen zijn geassocieerd met een gunstige prognose; aerobics en gewichtheffen hebben geen negatieve invloed op de ontwikkeling van lymfoedeem.

 

Terugkeer naar een normaal leven

 

Het kan moeilijk zijn om te leven met de gedachte dat de kanker kan terugkomen. Op basis van de huidige kennis, kunnen het vermijden van gewichtstoename en regelmatige lichaamsbeweging het risico op terugval verminderen na voltooiing van de behandeling. Regelmatige lichaamsbeweging houdt verschillende voordelen in. Het helpt om zich lichamelijk en psychisch beter te voelen en zou ook het risico op terugval kunnen verminderen. Gewichtstoename na voltooiing van de behandeling moet worden vermeden omdat dit waarschijnlijk een negatief effect heeft op de prognose. Voedingsadvies kan worden voorgesteld om gewichtstoename te vermijden en moet voor patiënten met obesitas worden aanbevolen. Voor rokers is het ook sterk aanbevolen om te stoppen en dit kan met de hulp van specialisten op dit gebied.

Als gevolg van de kanker zelf en van de behandeling, kan voor sommige mensen een terugkeer naar een normaal leven moeilijk zijn. Er kunnen vragen ter sprake komen over het lichaamsbeeld, seksualiteit, vermoeidheid, werk, emoties of levensstijl. Het kan nuttig zijn om deze vragen te bespreken met familie, vrienden of artsen. Sommige personen kunnen ook nood hebben aan de steun van ex-patiëntengroepen of infolijnen.

 

Wat als de kanker terugkomt?

Kanker die terugkomt wordt recidief genoemd en de behandeling hangt af van de ernst van het recidief. Over het algemeen komt het voor bij tot 30% van de patiënten zonder initiële aanwezigheid van tumorcellen in hun lymfeklieren en bij tot 70% bij diegenen waarbij hun tumor uitgezaaid was naar de lymfeklieren op het moment van de diagnose.

 

Een recidief op dezelfde plaats van de borst waarbij dezelfde lymfklieren betrokken, moet als een nieuwe kanker worden behandeld. Het is altijd aanbevolen om met radiologische onderzoeken de longen, de lever of de botten te controleren op metastasen.

Indien haalbaar, is de operatieve verwijdering van de volledige recidiverende tumor aanbevolen.

Na de operatie kan, afhankelijk van de vroegere behandeling, ook radiotherapie worden gegeven:

  • Bij patiënten die nog niet postoperatief aan radiotherapie zijn blootgesteld moeten de borstwand en de regionale lymfkliergebieden worden bestraald.
  • Patiënten die reeds postoperatief aan radiotherapie zijn blootgesteld mogen niet opnieuw worden bestraald om ernstige beschadiging van de longen en het hart te voorkomen. Voorzichtige bestraling kan worden toegepast op beperkte gebieden van de borst.

Het is niet duidelijk in welke mate het gebruik van chemotherapie hormoontherapie of HER2-gerichte therapie na de lokale behandeling het leven verlengt wanneer de kanker terugkomt in hetzelfde deel van de borst en de lymfeklieren voor het eerst betrokken zijn. Het belangrijkste behandelingsdoel bij deze patiënten is palliatieve zorg, met als doel het behouden/verbeteren van de levenskwaliteit, en mogelijk de overleving bevorderen.

Voor patiënten die inoperabel worden beschouwd bij ziekterecidief is een systemische therapie de eerste keuze om de tumor te verkleinen en operabel te maken, indien mogelijk. De tweede keuze is bestraling van de borstwand en regionale lymfkliergebieden.

 

Wat chemotherapie betreft, dient rekening te worden gehouden met vele factoren waaronder de agressiviteit van de tumor, vroegere behandelingen, het algemene welzijn en de voorkeur van de patiënt voordat een behandelingsbeslissing wordt genomen.

[Er moet een duidelijk onderscheid worden gemaakt tussen de situatie van lokale recidieven met “secundaire” adjuvante therapie en de situatie van metastasering]

Kanker die terugkomt als gemetastaseerde kanker moet worden behandeld zoals uitgelegd in de paragraaf: “Behandelingsplan voor gemetastaseerde kanker (stadium IV) in de rubriek: "Wat zijn de behandelingsopties?". In dit geval, en telkens wanneer mogelijk, moet een biopt van de metastase worden genomen en in het laboratorium worden onderzocht om:

  • te bevestigen dat het een borstkankermetastase is en geen metastase van een andere kanker of helemaal geen metastase;
  • na te gaan of de kenmerken van de kanker, zoals de hormoonreceptorstatus en HER2-status nog dezelfde zijn, omdat kankereigenschappen mettertijd kunnen veranderen.

Een biopsie van de metastase kan worden vermeden indien de procedure te gevaarlijk is, de tijd tussen de eerste diagnose en metastasering kort is (niet langer dan 2 jaar) suggererend dat de kenmerken van de kanker niet zijn veranderd of wanneer de resultaten van een nieuwe biopsie het behandelingsplan niet zullen veranderen.

Standard of care

De ESMO richtlijnen zijn beschikbaar voor
 

- Primaire borstkanker (in het Engels) hier.

- Lokaal recidiverende of uitgezaaide borstkanker (in het Engels) hier.

Synoniemen

Borstkanker

Borsttumor

Borst tumor

Gezwel in borst

Kanker van de borst

Tumor van de borst
 

Therapies by type

De hierna volgende lijst van behandelingen is gebaseerd op wat we tot hiertoe specifiek over deze kanker in wetenschappelijke studies hebben gevonden. Wil u informatie over alle door ons opgelijste behandelingen gelieve dan onder de tab BEHANDELINGEN te zoeken. Geregistreerde geneesmiddelen, radiotherapie en chirurgische ingrepen zijn deze die zijn goedgekeurd door de autoriteiten.

Chirurgische ingrepen

Ingrepen om een kanker te onderzoeken of te behandelen of om lichaamsfuncties of het voorkomen te verbeteren. Over het algemeen komen er bij chirurgische ingrepen insnijdingen kijken. Meer

Radiotherapie

Medisch gebruik van energie met hoge straling om kankercellen te doden en tumoren te verkleinen. Meer

Behandelingen gebaseerd op cellen

De toediening van gemanipuleerde menselijke cellen die al dan niet van de patiënt zelf afkomstig zijn. Meer

Synthetische producten (excl. geregistreerde geneesmiddelen)

Producten die synthetisch gemaakt zijn of natuurlijke producten die zijn gemodificeerd, maar die niet als medicijn tegen kanker zijn geregistreerd.

Natuurlijke producten (excl. geregistreerde geneesmiddelen)

Mind-body interventies

Technieken die ontwikkeld zijn om het mentale vermogen om biologische lichaamsfuncties te beïnvloeden, te verbeteren. Meer

Energie-gebaseerde behandeling

Het gebruik van elektromagnetische energie waaronder elektriciteit, magnetische velden, radiogolven, microgolven, infraroodstralen en licht om ziektes vast te stellen en/of te behandelen.

Lichaamsgebaseerde en manipulatieve therapieën

De fysieke manipulatie van het lichaam met handen, voeten of instrumenten.

Klinische studies

Een klinisch onderzoek is een onderzoeksstudie met patiënten om te evalueren of een nieuwe behandeling veilig is (veiligheid) en of zij werkt (werkzaamheid). Klinische studies worden verricht om de werkzaamheid van geneesmiddelen maar ook van niet-geneesmiddelen zoals radiotherapie of chirurgie en combinaties van verschillende behandelingen te testen.
Klinische studies hebben plaats in allerlei ziekenhuizen en klinieken, maar meestal in academische ziekenhuizen. Zij worden door onderzoekers en artsen opgezet.
Het Antikankerfonds levert een hulpmiddel om op kankertype en land te zoeken naar fase III klinische studies. Voor België, Nederland, Zwitserland, Luxemburg, Frankrijk en het VK levert het Antikankerfonds aanspreekpunten om meer informatie te verkrijgen over de momenteel lopende fase III klinische studies. Bespreek de mogelijkheid om aan een van deze studies deel te nemen met uw arts.

Een lijst met fase III klinische studies voor borstkanker (in het Engels: breast, omdat de klinische studies in het Engels kunnen worden weergegeven) is hier beschikbaar.

Voor patiënten

Lichaamsgewicht en prognose bij kanker

 

 

Heeft zwaarlijvigheid, overgewicht of ondergewicht invloed op mijn prognose na beëindiging van mijn kankerbehandeling?                                                                                                                                                                               

Personen met overgewicht hebben in het algemeen een grotere kans op overlijden door kanker dan personen met een normaal gewicht. Met een normaal gewicht wordt een body-mass index (lichaamsgewichtindex) of BMI bedoeld die ligt tussen 18,5 en 24,9 kg/m2. Iedere BMI-toename van 5 kg/m2 boven de waarde van 25 betekent een stijging van 10% in het aantal sterfgevallen door kanker (1;2). Personen met zeer ernstig overgewicht (BMI > 40), ook morbide obesitas genoemd,  hebben 50% meer kans op overlijden door kanker dan personen met een normaal gewicht (3).

Overgewicht zorgt specifiek bij borstkanker (Bk) voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van tumoren bij vrouwen na de menopauze. Bij vrouwen vóór de menopauze is er geen direct effect. Nadat kanker bij de patiënte is vastgesteld en de kankerbehandeling is afgerond, leidt overgewicht tot een slechtere prognose voor zowel vrouwen vóór als na de menopauze. Een slechtere prognose bij deze Bk-overlevenden kan te wijten zijn aan een reeks van verschillende factoren, zoals terugkerende borstkanker (recidief, terugval), het krijgen van een andere kanker (tweede primaire tumor) of een andere ziekte (comorbiditeit ofwel bijkomende ziekte), overlijden door Bk (Bk-gerelateerde sterfte) of overlijden door welke  oorzaak dan ook (algemene sterfte).

Uit een meta-analyse  van 43 studies onder Bk-overlevenden blijkt dat zwaarlijvigheid (BMI > 30) ten tijde van de diagnose het risico op overlijden, hetzij door Bk, hetzij door eender welke andere oorzaak, vergroot met 33% (4). Het hogere Bk-gerelateerde sterftecijfer is deels te wijten aan het optreden van metastasen (uitzaaiingen)  na 5 jaar of later  (5;6).

In een recent uitgevoerde meta-analyse van 21 studies wordt vastgesteld dat zwaarlijvigheid ten tijde van de diagnose het algemene en Bk-gerelateerde sterftecijfer in dezelfde mate doet stijgen bij Bk-overlevenden vóór en na de menopauze. Ook het al dan niet bezitten van oestrogeen-/progesteronreceptoren (receptor-positief of receptor-negatief) verandert de nadelige invloed van zwaarlijvigheid niet (7). Het hogere sterftecijfer in de Verenigde Staten dat direct verband houdt met zwaarlijvigheid was voor alle rassen gelijk (8). Afro-Amerikanen hebben een hoger obesitaspercentage en agressievere Bk-tumoren. Het gevolg is dat hun algemene belasting met Bk aanzienlijk hoger is (9).

Er zijn bepaalde studies die suggereren (maar meer bewijs is nodig) dat de nadelige invloed van zwaarlijvigheid groter is bij:

·    Lymfeklier-positieve zwaarlijvige patiënten (omdat zij een groter risico op uitzaaiingen hebben) (5;10), dit bleek echter niet duidelijk uit studies bij lymfeklier-negatieve patiënten (11;12)

·   een behandeling met aromataseremmers, maar niet met tamoxifen (13;14)

·   gebruik van hormoonvervangende therapieën door postmenopauzale vrouwen (15)

 

Overgewicht (BMI 25,0 - 29,9) heeft nog geen duidelijk bewezen invloed op het sterftecijfer door Bk, omdat de conclusies uit de verschillende onderzoeken niet overeenkomen. In één onderzoek werd een verhoogd risico van 26% geconstateerd (5), maar in het andere dan weer niet. Men beschikt nog steeds over onvoldoende gegevens om een heldere BMI-drempelwaarde vast te stellen waarboven de Bk-prognose aanzienlijk verslechtert (4;17).

Het hebben van ondergewicht (BMI < 18,5) leidt tot een sterke stijging van 59% in de algemene mortaliteit, maar deze slechtere overleving was toe te schrijven aan andere oorzaken dan Bk (16).

Het is belangrijk om op te merken dat zwaarlijvige/obese overlevenden van kanker vier keer meer kans hebben om te leiden aan andere (comorbide) ziektes, zoals hart- en vaatziekten, diabetes mellitus type 2, astma, osteoporose en rugpijn (18). Tegenwoordig hebben overlevenden van borstkanker evenveel kans om te overlijden door hart- en vaatziekten als door Bk (19). Een meta-analyse van 23 studies wijst uit dat patiënten met diabetes vóór de Bk-diagnose een algemeen sterftecijfer hebben dat 61% hoger is (20).

Samengevat laat de relatie tussen BMI en de prognose van Bk een u-curve zien waarbij de algemene overleving bij beide uiteinden van de BMI-index lager is, dus vooral bij personen met ernstig overgewicht en met ondergewicht (6).

 

Heeft gewichtstoename na de diagnose borstkanker invloed op mijn prognose?

 

Borstkankerpatiënten nemen vaak in de jaren na de chemotherapiebehandeling in gewicht toe (gemiddeld 2 tot 4 kg) (21;22). Gewichtstoename treedt vaker op bij vrouwen vóór de menopauze en bij vrouwen met een normaal gewicht (23;24). De toename wordt veroorzaakt door een algemene verhoging van de vetmassa en vooral van het buikvet, terwijl de spiermassa afneemt. Deze twee veranderingen vormen samen de zogeheten sarcopenie of sarcopene obesitas (een dikke buik met dunne armen en benen). Diverse factoren kunnen een rol spelen bij deze veranderingen. Deze patiënten eten, zoals men zou vermoeden, niet meer calorieën (inname) maar ze verbranden er gewoonweg minder (verbruik). Als de daling in het verbruik niet wordt gecompenseerd (door minder calorie-inname), ontstaat er een teveel aan energie; het teveel aan calorieën wordt vervolgens omgezet in lichaamsvet. Het energieverbruik loopt terug omdat de normale stofwisseling (basaal metabolisme) tijdens de chemotherapie afneemt en patiënten minder bewegen en meer slapen (25;26). De gewichtstoename kan deels ook verklaard worden door de vervroegde menopauze die veroorzaakt wordt door de kankerbehandeling (22).

Toename van het gewicht na de diagnose maakt de vooruitzichten slechter. In de Nurses’ Health Study, een onderzoek waarbij 121.700 vrouwen gedurende 9 jaar werden gevolgd, werd een BMI-toename van > 2 kg/m2 in het eerste jaar na de diagnose in verband gebracht met 64% meer sterfgevallen door en recidieven van Bk (27). In het onderzoek Healthy Eating Activity Lifestyle (HEAL) hadden Bk-overlevenden met sarcopenie binnen één jaar na de diagnose een algemeen sterftecijfer dat 2,86 keer hoger lag (28).

 

Waarom leidt obesitas of een gewichtstoename tot een slechtere prognose bij borstkanker?

 

Deze slechtere prognose kan veroorzaakt worden door een combinatie van verschillende factoren (29). Ten eerste is de kankerbehandeling en de respons erop vaak minder optimaal bij zwaarlijvige vrouwen. Uit een in de VS uitgevoerd onderzoek is gebleken dat zwaarlijvige vrouwen minder vaak een screeningsmammografie (bevolkingsonderzoek voor de vroegtijdige opsporing van kanker) ondergaan dan vrouwen met een normaal gewicht (30). Dit kan leiden tot latere ontdekking en bijgevolg een slechtere respons op de behandeling teweegbrengen. Bovendien is de toegediende dosis chemotherapie, die beperkt wordt uit angst voor toxiciteit bij hogere dosissen, vaak onvoldoende voor hun werkelijke lichaamsgewicht (31;32).                                                                                     

Ten tweede zorgt overmatig lichaamsvet voor veranderingen waardoor de kanker agressiever wordt en zich sneller ontwikkelt, zelfs na behandeling. Sommige duidelijk geconstateerde veranderingen zijn de toename van hormonen als insuline en leptine, oestrogenen in de bloedbaan, groeifactoren zoals IGF-I en ontstekingen (29;32;33).

Ten slotte en net zo belangrijk: te veel lichaamsvet verhoogt het risico op het aantal comorbide aandoeningen (zie hierboven) die tegenwoordig net zo vaak doodsoorzaak zijn als de kanker zelf.

 

Heeft onopzettelijk gewichtsverlies na de diagnose borstkanker invloed op mijn prognose?

 

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen opzettelijk gewichtsverlies (door het volgen van een vermageringsdieet na de diagnose) en onopzettelijk gewichtsverlies (niet gepland en veroorzaakt door ziekte in het algemeen). Onopzettelijk gewichtsverlies zorgt voor slechtere vooruitzichten. In het onderzoek Life After Cancer Epidemiology (LACE) hadden zwaarlijvige vrouwen die in de periode voor de aanvang van het onderzoek onopzettelijk ≥ 10% gewicht verloren een verhoogd risico op recidief en overlijden door welke oorzaak dan ook (34). In de Shanghai-cohort (groep) leidde de onopzettelijke gewichtsafname van > 1 kg ook tot een slechtere prognose (35). Bij patiënten die ten tijde van de diagnose een normaal of te laag gewicht hadden, kan verder gewichtsverlies tot een BMI-niveau van < 18,5, gekoppeld aan het verlies van spiermassa, uiteindelijk leiden tot cachexie (extreme vermagering). Dit verslechtert de prognose en de overleving aanzienlijk.

 

Kan ik door te vasten tijdens mijn chemotherapie de effectiviteit van de kankerbehandeling vergroten?

 

Nieuw onderzoek bij celkweken en dieren in een laboratorium wijst erop dat verlaging van de voor cellen beschikbare glucose door te vasten normaliter bij normale cellen zal leiden tot een betere afweer tegen toxische stoffen maar dit is niet het geval  bij kankercellen. Door dit proces zal de celdodende werking van chemotherapie doelmatiger gericht zijn op de kankercellen en minder toxische bijwerkingen hebben in gezonde weefsels (36-38). Momenteel worden er studies uitgevoerd bij menselijke kankerpatiënten om te bekijken of de effectiviteit van chemotherapie tijdens vasten toeneemt, maar de resultaten hiervan zijn nog niet gepubliceerd (39).

 

Is het nuttig een vermageringsdieet te volgen na de diagnose borstkanker?

 

Als ik zwaarlijvig ben/overgewicht heb

Talloze onderzoeken bij zowel gezonde personen als kankerpatiënten hebben uitgewezen dat beperking van de calorie-inname om  zelfs weinig verlies van gewicht en lichaamsvet te bereiken, de overproductie kan opheffen van insuline, vetweefselhormonen (zoals leptine) en groeifactoren (zoals IGF-I) en ontstekingen teniet kan doen. Aangezien al deze factoren bijdragen tot de slechtere vooruitzichten voor zwaarlijvige overlevenden van Bk (40-43), kan men besluiten dat een vermageringsdieet na de diagnose van Bk wel degelijk nuttig kan zijn voor patiënten met (zwaar) overgewicht.

Net als bij alle personen met overgewicht is geopperd dat Bk-overlevenden gebaat zijn bij een opzettelijk gewichtsverlies van 5-10%, omdat dit het risico op terugkeer van de Bk en comorbiditeiten verlaagt (44). Veilig gewichtsverlies kan in de praktijk bereikt worden met het gebruikelijke caloriearme dieet (verminder de dagelijkse calorie-inname met 500 kcal) (45)of door het opvolgen van de aanbevelingen uit het diabetespreventieprogramma (DPP) (46). Zelfs een licht verminderde calorie-inname (van amper meer dan 150 kcal/dag), die bereikt wordt door aanpassing van het eetpatroon zodat er minder energierijke voedingsmiddelen worden gegeten, kan grote voordelen hebben. Dit blijkt verderop bij de bespreking van de verschillende soorten diëten.

Alle richtlijnen benadrukken de noodzaak van een gevarieerd eetpatroon, lichaamsbeweging om energie te verbruiken en de bot- en spiermassa (ter voorkoming van sarcopenie) in stand te houden, evenals het deelnemen aan gedragstherapie (47). Het bereiken van een normaal gewicht binnen 2 jaar is een redelijk en haalbaar doel.

We hebben echter meer bewijzen nodig uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT's) waarin het effect wordt vergeleken van minder caloriegebruik (interventie) of niet (controlegroep) op de verergering of terugkeer van Bk bij overlevenden. Deze onderzoeken dienen uitgevoerd te worden in vergelijkbare en omvangrijke groepen van Bk-overlevenden  en dit gedurende een voldoende lange tijdspanne.

 

Het is belangrijk om op te merken dat de voordelen van een dergelijke voedingsinterventie niet voor iedereen dezelfde zijn. De personen die het meest gebaat zijn bij gewichtsverlies, zoals blijkt uit de onderzoeken waarin overlevenden jarenlang werden gevolgd, zijn:

·    patiënten met overgewicht (BMI > 30) ten tijde van de diagnose (4)

·    patiënten met een snelle toename van gewicht en buikvet na de dignose(47), vooral vrouwen vóór de menopauze en met een normaal gewicht ten tijde van de diagnose (23;27)

·    patiënten met veranderingen van het metabool-syndroom, zoals abdominale obesitas (grote buikomvang), een hoge insulineconcentratie, insulineresistentie, en een hoog aantal ontstekingsmarkers in de bloedbaan (6;48-50)

Als ik een normaal gewicht heb

De huidige richtlijnen moedigen gewichtsverlies niet aan als de Bk-overlevende een ideaal normaal gewicht heeft en er op toeziet om gewichtstoename (tot BMI > 25) of gewichtsverlies (tot BMI < 18,5) te voorkomen, en ook de spier- en botmassa  wil behouden (44).

Als ik een te laag gewicht heb

Gezien het opmerkelijk hogere sterftecijfer van Bk-overlevenden met ondergewicht (BMI < 18,5), adviseren de huidige richtlijnen een persoonlijke, symptoomgerichte aanpak die afgestemd is op de voedingsbehoefte, de instandhouding van het vetvrije lichaamsgewicht (uiteindelijk met lichaamsbeweging op maat) en die de omstandigheden aanpakt die het onopzettelijke gewichtsverlies veroorzaken, zoals braken en vermoeidheid (44).

 

Wat is de beste manier om het meest gunstige gewicht te bereiken voor een langere overleving en een betere kwaliteit van leven na de diagnose borstkanker?

 

Verscheidene gerandomiseerde, gecontroleerde studies hebben onderzocht hoe een aangepast eetpatroon het lichaamsgewicht beïnvloedt en of deze aanpak de kans op terugkeer van Bk kan verkleinen en de algehele prognose kan verbeteren. Tot nu toe zijn verschillende diëten, allemaal met een mogelijke verlaging van het lichaamsgewicht tot gevolg, onderzocht.

Dieet met minder vet

Uit de Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) blijkt dat Bk-overlevenden die gedurende 5 jaar, door een verminderde vetinname van 30% tot 20% ten opzichte van het totale caloriegebruik (wat neerkomt op een afname van 167 kcal per dag), gemiddeld 2,7 kg afvielen. Het risico op recidief van de Bk was afgenomen met 24% en zelfs nog meer (42%) bij vrouwen zonder oestrogeenreceptoren in hun tumor (52).  

Dieet met minder koolhydraten

Op dit moment lopen er verscheidene onderzoeken naar het effect van de aanpassing van de hoeveelheid koolhydraten in vermageringsdiëten. Een afname van de koolhydraten betekent meestal een hoger vetaandeel, vaak vergezeld van een lichte toename in het eiwitgebruik. Dergelijke diëten zijn effectieve afvalmethodes gebleken en normaliseren hoge insulineconcentraties, wat betekent dat ze de vooruitzichten voor overlevenden van kanker kunnen verbeteren (53). Het CHOICE-onderzoek, uitgevoerd bij zwaarlijvige en obese Bk-overlevenden, richt zich op een verlaagd caloriegebruik en een verhoogd bewegingspatroon (om de energiebalans te verlagen met 700 kcal/dag). Tot nu toe is gebleken dat het gewichtsverlies na 6 maanden gelijk was (6 kg), ongeacht of het dieet 64% of 32% koolhydraten bevatte. De invloed op de Bk-prognose wordt nog steeds onderzocht (45;54).

Dieet met een intermitterende beperking

Recente onderzoeken hebben uitgewezen dat caloriearme diëten met een periodieke (af en toe) beperking van het calorie- en koolhydraatgebruik (door bijvoorbeeld twee dagen per week de energieconsumptie met 70% en het koolhydraatgebruik tot 40 g te beperken) effectiever zijn dan een dagelijks calorie-beperkend dieet bij het verbeteren van prognosefactoren zoals de insulineproductie en het lichaamsvet. Ook is het gemakkelijker voor patiënten om zich aan dit dieet te houden (55). Er zijn langere termijnonderzoeken nodig om te achterhalen of deze voedingschema's effectief zijn voor het verbeteren van de Bk-prognose.

Welk eetpatroon is het best geschikt voor het optimaliseren van mijn prognose?

Het onderzoek Women’s Healthy Eating and Living study (WHEL) meldde dat een verhoogd fruit- en groentegebruik van 6 tot 9 porties per dag het risico op terugkeer van Bk niet verlaagde (51;56). Ondanks de teleurstellende resultaten van de relatief korte WHEL-interventie, dient opgemerkt te worden dat personen in deze zelfde groep van Bk-overlevenden die hun hele leven lang dagelijks meer dan 5 porties groente en fruit namen (aangetoond door het hogere gehalte aan carotenoïden in hun bloed) 31% minder kans hadden op terugkeer van Bk. Deze waarneming bevestigt het bewijs dat de levenslange consumptie van kwalitatief goede voeding de algemene overleving verbetert (44).

De HEAL-studie (Healthy Eating Activity Lifestyle) naar de gebruikelijke voeding van Bk-overlevers toont ook aan dat diegenen die meer vezels eten (meer dan 9 gram per dag) 47% minder risico hadden om te sterven aan Bk (58). Personen met de hoogste score op de Healthy Eating Index-2005 hadden na 6 jaar follow-up eveneens een verminderd overlijdensrisico door Bk van 88% (59).

Tot slot wachten we nog op de resultaten van het DIANA-5-onderzoek waarin onderzocht wordt of mediterrane voeding de terugkeer van Bk vermindert en de overleving verbetert (60).

Het effect van alternatieve diëten, zoals degene die vernoemd zijn naar Budwig, Buchinger, Gerson, Gonzalez en Breuss, is niet bestudeerd in gerandomiseerde onderzoeken met Bk-overlevenden. Hoewel bij de macrobiotische CRON- (caloric restriction optimal nutrition) en Ornish-dieëten het eetpatroon wordt aangepast (meer vezels, minder vet, minder vlees etc.), vergelijkbaar met de eetpatronen die gepaard gaan met minder kankergevallen, is er op dit moment geen bewijs dat er invloed is op de Bk-overleving.

 

Waar moet ik rekening mee houden en alert op zijn als ik wil afvallen?

 

Overmatig gewichtsverlies (tot BMI-waarden van < 20 kg/m2) kan spier- en botverlies veroorzaken en het risico op fracturen (breuken) vergroten, vooral bij een behandeling met aromataseremmers (61). Voor een betere prognose is het dus onontbeerlijk om aan lichaamsbeweging te doen om de afbraak van spier- en botmassa tijdens het afvallen te vertragen. Deze maatregelen zijn momenteel opgenomen in alle richtlijnen voor de levensstijl van kankerpatiënten (47;62).

 

Gewicht en prognose bij overlevenden van prostaat- en colorectale kanker

 

Vergeleken met Bk zijn er minder onderzoeken over de invloed van gewicht en vermageringsdiëten voor prostaat- en colorectale kanker. Jammer genoeg kunnen niet alle conclusies uit de onderzoeken bij Bk-overlevenden  toegepast worden op deze andere kankersoorten (29). Hieronder worden een aantal relevante verschillen samengevat.

Zwaarlijvige mannen hebben bij diagnose een verhoogd risico op gevorderde, agressievere prostaatkanker (63-65), een verhoogd risico op recidief na de behandeling (66)en een hoger algemeen sterftecijfer (67). Een gewichtstoename van zo'n 2 kg in de 5 jaar vóór en 1 jaar na de operatie verhoogt bijvoorbeeld het risico op recidief met 94% (68).

Net als in de Bk-onderzoeken lijkt afvallen door een verminderde vetinname bescherming te bieden tegen de terugkeer van Pk, echter alleen bij zeer weinig vetgebruik. Na een Ornish-dieet (10% vetinname) van één jaar nam bijvoorbeeld het lichaamsgewicht af met 4,5 kg en                                 vertoonden ze minder herval (69;70). Een meer gematigde daling van de vetinname (van 36% tot 28% energie) had na 3 weken echter geen invloed op de tumorgroei (71).

Bij colorectale kanker is bekend dat als gevolg van zwaarlijvigheid vóór de diagnose de incidentie en mortaliteit bij mannen hoger is dan bij vrouwen en hoger is bij darmkanker dan bij rectumkanker (65). Er is echter nog steeds niet genoeg overtuigend bewijs om  te kunnen vaststellen dat overmatig lichaamsgewicht bij en na de diagnose invloed heeft op de prognose, behalve bij bepaalde subgroepen met een tumor van een zeer specifiek moleculair subtype (72;73). Meer bewijs uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken naar de invloed van gewichtsverlies of -controle op het ziekteverloop van deze kankeroverlevenden is nog steeds geboden.

 

Conclusies

 

Overlevenden van borstkanker met over- of ondergewicht, personen die snel in gewicht toenemen en personen met het metabool-syndroom, een hoog gehalte aan oestrogenen in het bloed en ontstekingen hebben een slechtere prognose en zullen waarschijnlijk meer baat hebben bij het normaliseren van hun lichaamsgewicht door aanpassing van het eetpatroon. Om die reden worden Bk-overlevenden met een BMI > 25 kg/m2 momenteel geadviseerd om veilig af te vallen door gebruik te beperken van energierijke voeding, zoals verzadigd vet en sterk geraffineerde koolhydraten,  en meer nutriëntrijke voeding, zoals fruit en groenten,  te eten, gecombineerd met lichaamsbeweging.

Er bestaat echter nog steeds geen consensus over het “ideale” soort dieet dat de beste bescherming biedt tegen terugkeer van en overlijden door Bk of door andere aandoeningen. Hoewel er meer onderzoeken nodig zijn, is er enig bewijs dat de vooruitzichten verbeteren door na de diagnose een dieet te volgen waardoor overlevenden met overgewicht minimaal 2 kg afvallen. Daarnaast is de kwaliteit van het dieet wat betreft het gebruik van fruit en groenten van belang wanneer deze voedingsmiddelen levenslang in grote aantallen worden gegeten. Dit heeft echter minder invloed als de verbetering beperkt is tot korte perioden, zoals blijkt uit een aantal onderzoeken die na de diagnose zijn uitgevoerd. Aanpassing van het vet- of koolhydratenpercentage lijkt bij gelijke vermindering van de calorie-inname geen invloed te hebben op de mate van gewichtsverlies. We beschikken echter nog steeds niet over voldoende gegevens om  te kunnen vaststellen of de invloed op de Bk-gerelateerde prognose anders is. Tot slot, om het gewicht van Bk-overlevenden te optimaliseren, moet een beter eetpatroon gecombineerd worden met lichaamsbeweging (ongeveer 150 minuten matige tot intensieve inspanning per week). Op die manier worden de hormoonfunctie en de stofwisseling verbeterd en de afbraak van bot- en spiermassa voorkomen.

 

Referenties

 

      (1)    Prospective Studies Collaboration. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. The Lancet. 2009;373(9669):1083-96.

      (2)    Parr CL, Batty GD, Lam TH, Barzi F, Fang X, Ho SC, et al. Body-mass index and cancer mortality in the Asia-Pacific Cohort Studies Collaboration: pooled analyses of 424,519 participants. Lancet Oncology. 2010 Aug;11(8):741-52.

      (3)    Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults. New England Journal of Medicine. 2003 Apr 24;348(17):1625-38.

      (4)    Protani M, Coory M, Martin JH. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Oct;123(3):627-35.

      (5)    Ewertz M, Jensen MB, Gunnarsdóttir KÁ, Højris I, Jakobsen EH, Nielsen D, et al. Effect of Obesity on Prognosis After Early-Stage Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2011 Jan 1;29(1):25-31.

      (6)    Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, et al. Fasting Insulin and Outcome in Early-Stage Breast Cancer: Results of a Prospective Cohort Study. Journal of Clinical Oncology. 2002 Jan 1;20(1):42-51.

      (7)    Niraula S, Ocana A, Ennis M, Goodwin P. Body size and breast cancer prognosis in relation to hormone receptor and menopausal status: a meta-analysis. Breast Cancer Research and Treatment. 2012;134(2):769-81.

      (8)    Conroy S, Maskarinec G, Wilkens L, White K, Henderson B, Kolonel L. Obesity and breast cancer survival in ethnically diverse postmenopausal women: the Multiethnic Cohort Study. Breast Cancer Research and Treatment. 2011;129(2):565-74.

      (9)    American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2011-2012. 2012 October 8  [Internet]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-030975.pdf.

    (10)    de AE, McCaskill-Stevens W, Francis P, Quinaux E, Crown JP, Vicente M, et al. The effect of body mass index on overall and disease-free survival in node-positive breast cancer patients treated with docetaxel and doxorubicin-containing adjuvant chemotherapy: the experience of the BIG 02-98 trial. Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Jan;119(1):145-53.

    (11)    Dignam JJ, Wieand K, Johnson KA, Fisher B, Xu L, Mamounas EP. Obesity, Tamoxifen Use, and Outcomes in Women With Estrogen Receptor-Positive Early-Stage Breast Cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2003 Oct 1;95(19):1467-76.

    (12)    Berclaz G, Li S, Price KN, Coates AS, Castiglione-Gertsch M, Rudenstam CM, et al. Body mass index as a prognostic feature in operable breast cancer: the International Breast Cancer Study Group experience. Annals of Oncology. 2004 Jun 1;15(6):875-84.

    (13)    Sestak I, Distler W, Forbes JF, Dowsett M, Howell  A, Cuzick J. Effect of Body Mass Index on Recurrences in Tamoxifen and Anastrozole Treated Women: An Exploratory Analysis From the ATAC Trial. Journal of Clinical Oncology. 2010 Jul 20;28(21):3411-5.

    (14)    Goodwin PJ, Pritchard KI. Obesity and hormone therapy in breast cancer: an unfinished puzzle. Journal of Clinical Oncology. 2010 Jul 20;28(21):3405-7.

    (15)    Rosenberg L, Czene K, Hall P. Obesity and poor breast cancer prognosis: an illusion because of hormone replacement therapy[quest]. British Journal of Cancer. 2009 Apr 14;100(9):1486-91.

    (16)    Kwan ML, Chen WY, Kroenke CH, Weltzien EK, Beasley JM, Nechuta SJ, et al. Pre-diagnosis body mass index and survival after breast cancer in the After Breast Cancer Pooling Project. Breast Cancer Research and Treatment. 2012 Apr;132(2):729-39.

    (17)    Goodwin PJ. Commentary on: "Effect of obesity on survival in women with breast cancer: systematic review and meta-analysis" (Melinda Protani, Michael Coory, Jennifer H. Martin). Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Oct;123(3):637-40.

    (18)    Guh D, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis A. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: A systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2009;9(1):88.

    (19)    Demark-Wahnefried W, Platz EA, Ligibel JA, Blair CK, Courneya KS, Meyerhardt JA, et al. The role of obesity in cancer survival and recurrence. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2012 Aug;21(8):1244-59.

    (20)    Barone BB YH. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2008 Dec 17;300(23):2754-64.

    (21)    McTiernan A, Irwin M, VonGruenigen V. Weight, Physical Activity, Diet, and Prognosis in Breast and Gynecologic Cancers. Journal of Clinical Oncology. 2010 Sep 10;28(26):4074-80.

    (22)    Demark-Wahnefried W, Peterson BL, Winer EP, Marks L, Aziz N, Marcom PK, et al. Changes in Weight, Body Composition, and Factors Influencing Energy Balance Among Premenopausal Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2001 May 1;19(9):2381-9.

    (23)    Caan B, Sternfeld B, Gunderson E, Coates A, Quesenberry C, Slattery ML. Life After Cancer Epidemiology (LACE) Study: A cohort of early stage breast cancer survivors (United States). Cancer Causes and Control. 2005 Jun 1;16(5):545-56.

    (24)    Nissen MJ, Shapiro A, Swenson KK. Changes in Weight and Body Composition in Women Receiving Chemotherapy for Breast Cancer. Clinical Breast Cancer. 2011 Feb;11(1):52-60.

    (25)    Demark-Wahnefried W, Hars V, Conaway MR, Havlin K, Rimer BK, McElveen G, et al. Reduced rates of metabolism and decreased physical activity in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. American Journal of Clinical Nutrition. 1997 May;65(5):1495-501.

    (26)    Harvie MN, Campbell IT, Baildam A, Howell A. Energy Balance in Early Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy. Breast Cancer Research and Treatment. 2004 Feb 1;83(3):201-10.

    (27)    Kroenke CH, Chen WY, Rosner B, Holmes MD. Weight, Weight Gain, and Survival After Breast Cancer Diagnosis. Journal of Clinical Oncology. 2005 Mar 1;23(7):1370-8.

    (28)    Villasenor A, Ballard-Barbash R, Baumgartner K, Baumgartner R, Bernstein L, McTiernan A, et al. Prevalence and prognostic effect of sarcopenia in breast cancer survivors: the HEAL Study. Journal of Cancer Survivorship. 2012 Oct 4.

    (29)    Parekh N, Chandran U, Bandera EV. Obesity in Cancer Survival. Annual Review of Nutrition. 2012 Jul 18;32(1):311-42.

    (30)    Littman AJ, Koepsell TD, Forsberg CW, Boyko EJ, Yancy WS. Preventive Care in Relation to Obesity: An Analysis of a Large, National Survey. American Journal of Preventive Medicine. 2011 Nov 1;41(5):465-72.

    (31)    Madarnas Y, Sawka CA, Franssen E, Bjarnason GA. Are medical oncologists biased in their treatment of the large woman with breast cancer? Breast Cancer Research and Treatment. 2001 Mar;66(2):123-33.

    (32)    Sinicrope FA, Dannenberg AJ. Obesity and Breast Cancer Prognosis: Weight of the Evidence. Journal of Clinical Oncology. 2011 Jan 1;29(1):4-7.

    (33)    Dee A, McKean-Cowdin R, Neuhouser ML, Ulrich C, Baumgartner RN, McTiernan A, et al. DEXA measures of body fat percentage and acute phase proteins among breast cancer survivors: a Cross-Sectional Analysis. BMC Cancer. 2012 Aug 8;12(1):343.

    (34)    Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G, Castillo A, Slattery ML, Sternfeld B, et al. Pre-diagnosis body mass index, post-diagnosis weight change, and prognosis among women with early stage breast cancer. Cancer Causes and Control. 2008 Dec;19(10):1319-28.

    (35)    Chen X, Lu W, Zheng W, Gu K, Chen Z, Zheng Y, et al. Obesity and weight change in relation to breast cancer survival. Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Aug 1;122(3):823-33.

    (36)    Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, et al. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008 Jun 17;105(24):8215-20.

    (37)    Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Fasting and differential chemotherapy protection in patients. Cell Cycle. 2010 Nov 15;9(22):4474-6. Pubmed

    (38)    Lee C, Raffaghello L, Longo VD. Starvation, detoxification, and multidrug resistance in cancer therapy. Drug Resistance Updates. 2012 Feb;15(1-2):114-22.

    (39)    Clinical Trials NIH. Clinical Trials NIH. Registered trials on Short term fasting and Chemotherapy.  30-11-2012. [Internet] Available from: http://www.nih.gov/health/clinicaltrials/

 

    (40)    Blackburn GL, Wang KA. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from the Women's Intervention Nutrition Study (WINS). The American Journal of Clinical Nutrition. 2007 Sep;86(3):878S-81S.

    (41)    Jen KL, Djuric Z, DiLaura NM, Buison A, Redd JN, Maranci V, et al. Improvement of metabolism among obese breast cancer survivors in differing weight loss regimens. Obesity Research. 2004 Feb;12(2):306-12.

    (42)    Pakiz B, Flatt SW, Bardwell WA, Rock CL, Mills PJ. Effects of a weight loss intervention on body mass, fitness, and inflammatory biomarkers in overweight or obese breast cancer survivors. International Journal of Behavioral Medicine. 2011 Dec;18(4):333-41.

    (43)    Nørrelund H. The metabolic role of growth hormone in humans with particular reference to fasting. Growth Hormone & IGF Research. 2005 Apr;15(2):95-122.

    (44)    Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, Meyerhardt J, Courneya KS, Schwartz AL, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. Cancer Journal for Clinicians 2012 Jul;62(4):242-74.

 

    (45)    Thomson CA, Stopeck AT, Bea JW, Cussler E, Nardi E, Frey G, et al. Changes in Body Weight and Metabolic Indexes in Overweight Breast Cancer Survivors Enrolled in a Randomized Trial of Low-Fat vs. Reduced Carbohydrate Diets. Nutrition and Cancer. 2010 Nov 5;62(8):1142-52.

    (46)    Campbell KL, Van Patten CL, Neil SE, Kirkham AA, Gotay CC, Gelmon KA, et al. Feasibility of a lifestyle intervention on body weight and serum biomarkers in breast cancer survivors with overweight and obesity. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2012 Apr;112(4):559-67.

    (47)    Demark-Wahnefried W, Campbell KL, Hayes SC. Weight management and its role in breast cancer rehabilitation. Cancer. 2012;118(S8):2277-87.

    (48)    Pierce BL, Ballard-Barbash R, Bernstein L, Baumgartner RN, Neuhouser ML, Wener MH, et al. Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology. 2009 Jul 20;27(21):3437-44.

    (49)    Goodwin PJ, Ennis M, Bahl M, Fantus IG, Pritchard KI, Trudeau ME, et al. High insulin levels in newly diagnosed breast cancer patients reflect underlying insulin resistance and are associated with components of the insulin resistance syndrome. Breast Cancer Research and Treatment. 2009 Apr;114(3):517-25.

    (50)    Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Taylor SK, et al. Insulin- and Obesity-Related Variables in Early-Stage Breast Cancer: Correlations and Time Course of Prognostic Associations. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jan 10;30(2):164-71.

    (51)    Gold EB, Pierce JP, Natarajan L, Stefanick ML, Laughlin GA, Caan BJ, et al. Dietary Pattern Influences Breast Cancer Prognosis in Women Without Hot Flashes: The Women's Healthy Eating and Living Trial. Journal of Clinical Oncology. 2009 Jan 20;27(3):352-9.

    (52)    Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, Nixon DW, Shapiro A, Hoy MK, et al. Dietary Fat Reduction and Breast Cancer Outcome: Interim Efficacy Results From the Women's Intervention Nutrition Study. Journal of the National Cancer Institute. 2006 Dec 20;98(24):1767-76.

    (53)    Champ CE, Volek JS, Siglin J, Jin L, Simone NL. Weight gain, metabolic syndrome, and breast cancer recurrence: are dietary recommendations supported by the data? International Journal  of Breast Cancer. 2012;2012:506868.

    (54)    Thompson H, Sedlacek S, Paul D, Wolfe P, McGinley J, Playdon M, et al. Effect of dietary patterns differing in carbohydrate and fat content on blood lipid and glucose profiles based on weight-loss success of breast-cancer survivors. Breast Cancer Research. 2012;14(1):R1.

    (55)    Harvie M, Wright C, Pegington M, McMullan D, Mitchell E, Martin B, et al. The effect of intermittent energy and carbohydrate restriction v. daily energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers in overweight women. British Journal of Nutrition. 2013;FirstView:1-14.

    (56)    Pierce JP NL. Influence of a diet very high in vegetables, fruit, and fiber and low in fat on prognosis following treatment for breast cancer: The women&#39;s healthy eating and living (whel) randomized trial. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2007 Jul 18;298(3):289-98.

    (57)    Rock CL, Natarajan L, Pu M, Thomson CA, Flatt SW, Caan BJ, et al. Longitudinal Biological Exposure to Carotenoids Is Associated with Breast CancerGÇôFree Survival in the Women's Healthy Eating and Living Study. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2009 Feb 1;18(2):486-94.

    (58)    Belle FnN, Kampman E, McTiernan A, Bernstein L, Baumgartner K, Baumgartner R, et al. Dietary Fiber, Carbohydrates, Glycemic Index, and Glycemic Load in Relation to Breast Cancer Prognosis in the HEAL Cohort. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2011 May 1;20(5):890-9.

    (59)    George SM, Irwin ML, Smith AW, Neuhouser ML, Reedy J, McTiernan A, et al. Postdiagnosis diet quality, the combination of diet quality and recreational physical activity, and prognosis after early-stage breast cancer. Cancer Causes and Control. 2011 Apr;22(4):589-98.

    (60)    Villarini A, Pasanisi P, Traina A, Mano MP, Bonanni B, Panico S, et al. Lifestyle and breast cancer recurrences: the DIANA-5 trial. Tumori. 2012 Jan;98(1):1-18.

    (61)    Hadji P, Body JJ, Aapro MS, Brufsky A, Coleman RE, Guise T, et al. Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss. Annals of Oncology. 2008 Aug;19(8):1407-16.

    (62)    Solti M, Webb T. Nutrition and exercise in cancer survivors. Community Oncology. 2012 Aug;9(8):266-8.

    (63)    Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, et al. Body mass index, weight change, and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007 Jan;16(1):63-9.

    (64)    Discacciati A, Orsini N, Wolk A. Body mass index and incidence of localized and advanced prostate cancer--a dose-response meta-analysis of prospective studies. Annals of Oncology. 2012 Jul 1;23(7):1665-71.

    (65)    World Cancer Research Fund. Continuous Update Project. Colorectal Cancer. 2012 April 16  [Internet]. Available from: http://www.dietandcancerreport.org/cancer_resource_center/downloads/cu/Colorectal-Cancer-2011-Report.pdf.

    (66)    Strom SS, Wang X, Pettaway CA, Logothetis CJ, Yamamura Y, Do KA, et al. Obesity, Weight Gain, and Risk of Biochemical Failure among Prostate Cancer Patients following Prostatectomy. Clinical Cancer Research. 2005 Oct 1;11(19):6889-94.

    (67)    Cao Y, Ma J. Body mass index, prostate cancer-specific mortality, and biochemical recurrence: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prevention Research. 2011 Apr 1;4(4):486-501.

    (68)    Joshu CE, Mondul AM, Menke A, Meinhold C, Han M, Humphreys EB, et al. Weight Gain Is Associated with an Increased Risk of Prostate Cancer Recurrence after Prostatectomy in the PSA Era. Cancer Prevention Research. 2011 Apr 1;4(4):544-51.

    (69)    Ornish D, Wiedner G, Fair WR, Marlin R, Pettengil EB, Raisin CJ, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. The Journal of Urology. 2005 Sep 1;174(3):1065-70.

    (70)    Frattaroli J, Weidner G, Dnistrian AM, Kemp C, Daubenmier JJ, Marlin RO, et al. Clinical events in prostate cancer lifestyle trial: results from two years of follow-up. Urology. 2008 Dec;72(6):1319-23.

    (71)    Demark-Wahnefried W, Polascik TJ, George SL, Switzer BR, Madden JF, Ruffin MT, et al. Flaxseed Supplementation (Not Dietary Fat Restriction) Reduces Prostate Cancer Proliferation Rates in Men Presurgery. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2008 Dec 1;17(12):3577-87.

    (72)    Vrieling A, Kampman E. The role of body mass index, physical activity, and diet in colorectal cancer recurrence and survival: a review of the literature. The American Journal of Clinical Nutrition. 2010 Sep 1;92(3):471-90.

    (73)    Campbell PT, Newton CC, Dehal AN, Jacobs EJ, Patel AV, Gapstur SM. Impact of body mass index on survival after colorectal cancer diagnosis: the Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jan 1;30(1):42-52.

 

 

 

 

Voor professionelen

Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors

 

Highlights

 

What are the goals of “Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors”?

• Cover scientific evidence about the impact of weight management on overall survival, cancer-free survival and risk of recurrence in cancer survivors
• Give some evidence-based answers to this frequently asked question

o Does losing weight by restricting caloric intake and changing dietary pattern help a cancer patient to survive longer and better?

Please note that the influence of weight on cancer incidence and primary prevention are not discussed here.

Which cancer types are covered?

• Since most of the information on this subject derives from studies on breast cancer (BCa) patients with excess weight, the data presented here will mainly refer to these patients.
• Some specific aspects in prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer survivors will also be shortly discussed.


Summary

Excess body weight is associated with a higher rate of death from many cancers. In breast cancer (BCa) the higher mortality is not only due to a higher incidence (in postmenopausal women), but also to a poorer survival after diagnosis. Being obese (body mass index BMI >30 kg/m2) at diagnosis increases all-cause and BCa mortality by 33%. Being overweight or obese (ov/ob, BMI ≥ 25 kg/m2) at diagnosis increases the risk of distant BCa recurrence (metastases, appearing later than 5 years after diagnosis) but not of locorregional recurrences. Being underweight (BMI < 18.5 kg/m2) at diagnosis also increases all-cause mortality by 59% in BCa patients.
Weight gain (2 to 4 kg) after diagnosis of BCa is frequent and associated with a higher mortality. It is caused by a decrease in energy expenditure and results in sarcopenic obesity (increase in abdominal fat mass and decrease in the lean muscle mass). Weight gain tends to be more pronounced in younger (premenopausal) and in normal weight patients.
Unintentional weight loss of more than 10% (in a period of about 7 years after diagnosis) was also associated with higher BCa recurrence and mortality in the LACE (Life After Cancer Epidemiology) study. Unintentional weight loss is caused by the disease itself and can eventually lead to cachexia, especially in normal and underweight survivors, and can worsen prognosis and survival significantly.

The poorer survival associated with obesity and weight gain can in part be explained by an insufficient dosage of adjuvant therapy, in addition to alterations directly due to high adiposity such as insulin resistance, hyperinsulinism, higher bioavailability of IGF-I and estrogens, as well as inflammation.

Fasting or caloric restriction modulates the cellular detoxification and antioxidant response to improve the resistance to the toxic effects of chemotherapy in normal, but not in cancerous cells. In addition, by lowering blood glucose, insulin and IGF-I levels, cancerous growth signals will be down regulated.

Controlled dietary intervention trials investigating the impact of controlling weight on BCa prognosis give inconclusive results. In the WINS (Women’s Intervention Nutrition Study), a moderate lowering of caloric intake by restricting dietary fat resulted in a 24% lower BCa relapse after 5 years of follow-up. The effect was more pronounced in estrogen receptor negative women. In the WHEL (Women’s Healthy Eating and Living) trial, in contrast, a similar lowering of caloric intake achieved by increasing fruits and vegetable intakes did not lead to any difference in survival or BCa events after 7 years. However, in conditions associated with high circulating estrogens (postmenopausal hot flushes-negative women), the WHEL intervention decreased BCa recurrences by 47%.
The impact of body weight and of weight-losing diets is less well studied in prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer. Obesity at diagnosis is associated with a higher risk of advanced, more aggressive forms and a higher risk of recurrence after treatment. Weight gain at the time and after diagnosis also increases the risk of PCa recurrence. Intentional weight loss in obese patients may protect against PCa recurrence by following a diet very low in fat but more evidence is needed.
Current guidelines for cancer survivors uphold the same lifestyle advice given to all individuals with excess weight. Decreasing caloric intake in order to reach or maintain a BMI between 18.5 and 25 kg/m2 and physical activity to prevent bone and muscle loss are strongly indicated in survivors with obesity at diagnosis, those rapidly gaining weight, and those with metabolic syndrome, high circulating estrogens (for BCa) and inflammation.


Why is weight management important for cancer survivors?

Population studies have shown that morbid obesity (BMI > 40 kg/m2) is associated with a 52% and 62% higher rate of death from all cancers for men and women respectively (1) and that each 5 kg/m2 increase of BMI above 25 kg/m2 accounts for a 10% increase in the mortality due to cancer (2;3). These data, however, do not specify whether the impact of excess body weight and body fat is solely on the risk of developing cancer (incidence) or also on the prognosis after diagnosis. The information emerging from the cohorts of cancer survivors who are being followed up since the moment of diagnosis can give more insight into this question. A cancer survivor is defined by the Center for Disease Control (CDC) as “anyone diagnosed with cancer from the time of diagnosis through the rest of their life”. The National Cancer Survivorship Initiative (NCSI) includes those undergoing primary treatment, in remission following treatment, cured (disease-free), disease-stable and those with active or advanced disease (4;5).
These follow-up studies will also enable us to differentiate between deaths caused by the cancer specifically or by co-morbidities. Cancer patients are more prone to suffer from co-morbid diseases such as type 2 diabetes mellitus, asthma, back pain, osteoporosis and cardiovascular disease, and conditions more specifically linked to the cancer and its treatment such as lymphedema, fatigue, arthralgias and cardiotoxicity (6).


EVIDENCE FROM PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDIES IN BREAST CANCER SURVIVORS

• Impact of Body Weight & Composition at the time of diagnosis

A meta-analysis of 43 studies (with a median of 1192 subjects per study) showed that women who were obese (BMI > 30 kg/m2) when diagnosed with BCa after a median follow-up of 14 years had a 33% higher death rate due to any cause or due specifically to BCa compared to the non-obese (BMI < 25 kg/m2). This worse survival was still significant after adjustment for age, menopausal status, hormone receptor status, and cancer stage (7). A more recent systematic review encompassing 33 BCa studies highlights the methodological issues that make it difficult to integrate all these results into clear-cut conclusions and recommendations for all cancer survivors (8). 
Overall versus Breast Cancer-specific outcomes: In contrast to the clear independent impact of obesity on overall mortality, there is less consistent evidence (from more highly powered recent studies) of an independent effect of obesity on outcomes specifically related to BCa such as disease-free survival, BCa mortality or BCa recurrence. In the most recent systematic review, out of 32 studies reporting BCa recurrence or specific mortality, 22 consistently reported that obesity before or at the time of diagnosis has an unfavorable effect on BCa prognosis (8). As illustrated in the following studies, the impact of excess weight differs depending on which type of outcome is monitored and which cut-offs are used to define excess and normal weight.
The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) followed 18 967 patients with early-stage BCa for more than 10 years. After adjusting for known negative prognostic factors such as tumor size, grade and nodes, DBCG found that the risk of dying from BCa increased by 26% in overweight patients (BMI: 25.0 - 29.9 kg/m2) and by 38% in the obese when compared to normal weight (BMI < 25 kg/m2). Whereas there was no impact on locoregional recurrences, the risk of distant metastasis increased significantly with increasing BMI. For instance, the ov/ob patients (BMI ≥ 25 kg/m2) had a 42-46% increased risk in the period of time 5-10 years after diagnosis, but not in the first 5 years (9). This finding confirms earlier data which detected risk increases of 72% for distant BCa recurrences and of 78% for BCa death in patients with excessive weight (BMI > 27.8 kg/m2 compared to normal weight BMI 21.9 - 24.5 kg/m2) (10). Overall, these findings suggest that adjuvant treatment is less effective in women with excessive weight. As a consequence, they will suffer from more long-term recurrences such as metastasis appearing later than 5 years after diagnosis (11).
In contrast, the After Breast Cancer Pooling Project (ABCPP) that followed 14 938 Br CA patients for a median of 7.8 years after diagnosis observed a U-shaped association between the BMI at diagnosis and overall mortality with a 81% increased risk in survivors who were morbidly obese and a 59% increased risk in those who were underweight (BMI < 18.5 kg/m2). However, the patients who were overweight, obese and even the severely obese had no statistically significant increased mortality risk after adjustment for the above-mentioned risk factors. Moreover, the risk of BCa recurrence and BCa –specific mortality was not related to BMI, which indicates the poorer survival in the two extreme ranges of BMI was mainly due to non-cancer causes (12).

The few studies using waist-hip ratio to define abdominal obesity or suprailiac/thigh ratio to define android obesity confirm the poorer prognosis in patients with high central adiposity at the time of cancer diagnosis (7;8;13).
Most studies reveal a U- or J-shaped relationship between BMI and BCa prognosis with clearly worse outcomes at both the extremes of BMI who are either the severely obese or the underweight. However, for the middle and overweight range of BMI there is no or inconsistent evidence of increased risk (10;12;14) in contrast to the above-mentioned DBDG study (9). These inconsistencies may in part be due to differences in the definition of “non-obese” (15).  Some studies pool various degrees of obesity as “obese” (BMI > 30 kg/m2) and do not distinguish between underweight, normal weight or overweight subjects within the group defined as “non-obese” (BMI < 30 kg/m2). Indeed, there is still not enough evidence to set a BMI threshold value above which the risk of recurrence and mortality increases significantly.

• Change in weight and body composition during treatment and after

Weight gain during and after systemic adjuvant chemotherapy has been described since the early days of cancer treatment (16). This unbalanced increase in weight results in a change in body composition with a relative increase of central (abdominal) fat mass, and decrease in lean mass especially in legs and lower trunk (sarcopenic obesity). With the improvement of therapy regimens and better evidence-based dietary and lifestyle advice, the large gains of up to 7 kg body fat that were seen in the first 6 months after diagnosis in the earlier studies (17) have gradually been reduced. Now more recently, typical increases of 2-4 kg in body weight and of 2% in body fat mass are being reported (16;18). This is equivalent to an additional 2.89 kg gain in weight when compared to the same age group in the general population (19). In the Life After Cancer Epidemiology (LACE) study, the gain in weight was more pronounced in the younger (premenopausal) patients. For example, in the period encompassing the year before and the year after diagnosis, the proportion of women who gained > 8 kg was 20% in the group less than 50 years old and 6% in those older than 70 years (19). In a group of 72 patients aged 40-55 years and receiving chemotherapy, the increase in weight and in fat mass in torso and extremities was evident in patients with normal weight at diagnosis, but not in ov/ob patients (20).

Several studies reported that a gain in weight during and after cancer treatment was associated with a higher mortality. In the Nurses’ Health Study (NHS) that followed 121 700 women for a median of 9 years, an increase in BMI  of > 2kg/m2 in the first year after diagnosis was associated with a 64% increase in BCa death and recurrence in patients with normal weight at diagnosis, but not in ov/ob women (21). In the Shanghai cohort (n 5 042) followed for 46 months, increases of ≥5 kg in the 6 months after diagnosis worsened survival by 31%, and by 90% if the weight gain was extended for 18 months (22).
Furthermore, in the Healthy Eating Activity Lifestyle study (HEAL, n 471), BCa survivors with sarcopenia within one year of diagnosis had a 2.86-fold higher overall mortality. The risk of BCa-specific mortality was also 95% higher, but not statistically significant (23).
It should be noted that decreases in weight of more than 1 kg also worsened prognosis in the Shanghai cohort (22). Similarly, in the 7-year follow-up of the LACE study, obese women who lost ≥ 10% of weight unintentionally in the period between pre-diagnosis and study-entry had a 2.5 and 2.8-fold higher risk of recurrence and overall mortality respectively, whereas weight gain did not confer any additional risk (24). However, there is still not enough evidence discriminating between the impact of intentional (weight-losing diets) and unintentional (caused by disease in general) weight loss.


WHICH FACTORS CAN MODULATE THE IMPACT OF EXCESS WEIGHT ON BREAST CANCER PROGNOSIS?

• Menopausal status/Hormone replacement therapy/Hormone receptor status

The latest World Cancer Research Fund (WCRF) update reports that in postmenopausal women there is convincing evidence that excess weight increases the incidence of BCa. In premenopausal women, in contrast, BCa incidence decreases with excess weight, but the evidence is weaker and designated as probable by the WCRF (25). In contrast, for cancer survivors, it is uncertain how menopausal status affects the impact of obesity on prognosis. For instance, in the Nurses’ Health Study (NHS), the impact of a high BMI at diagnosis and of increasing weight after diagnosis was stronger in premenopausal women (21). Among Japanese BCa survivors, obesity (Asians are classified as obese when BMI > 25.8  kg/m2 and have normal weight when BMI 21.2-23.3 kg/m2)  increased overall and BCa-specific mortality only in premenopausal women (26). Premenopausal women also gained more weight in the LACE study (19). In the meta-analysis by Protani, obesity tended to have a more pronounced impact in pre-menopausal women (47% versus 22% in postmenopausal). Yet due to the heterogeneity of the participants in the different studies, this meta-analysis was underpowered to detect a statistical difference (7). However, a more recent meta-analysis of 21 studies shows that the impact of obesity on overall or BCa-specific survival does not differ significantly by menopausal status (27).

Interestingly, a 10-year follow-up of 2 640 postmenopausal patients in the Swedish Breast Cancer Study found that obesity doubled BCa mortality only in those who had ever used estrogen-progestin therapy (28).
Among obese BCa patients in China, those who were estrogen/progestin receptor negative had a fourfold higher risk of relapse and mortality from BCa than the receptor-positive obese patients (22). Correspondingly, the impact of a >10% weight loss on mortality and recurrence was more pronounced in estrogen and progestin receptor negative patients (24). However, the most recent meta-analysis did not find any significant differences between obese survivors who were either hormone receptor positive or negative (27).

• AJCC Stage/Tumor grade/ Nodal status

At diagnosis, overweight and obese patients have a more unfavorable prognostic profile in terms of older age, more menopause, larger tumors, more ductal grade 3 histology and more positive nodes (9).
The impact of obesity on BrCA-specific mortality and recurrences was seen in node-positive patients (who are more at risk of metastases) (9) (14), but was not evident in node-negative study populations in the National Surgery Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B14) trial (29) nor in the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) (30).

• Type of adjuvant Chemo-Hormonal therapy/ Surgery/Radiation

In the Arimidex Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) trial the increased mortality and recurrence associated with obesity (BMI > 35 kg/m2compared normal weight: BMI <23 kg/m2) was found with aromatase inhibitor treatment (a 53% higher risk), whereas with tamoxifen the 18% higher risk was not statistically significant (31). Similar results were observed in the Austrian Br Ca trial (ABCSG-12) (32). Likewise, the impact of Tamoxifen on prognosis was not affected by the degree of ov/ob or underweight (29).

• Diabetes/Co-Morbidities

Part of the increased overall mortality in ov/ob cancer survivors is explained by their fourfold increased risk of co-morbidities (type 2 diabetes mellitus, asthma, back pain, osteoporosis and cardiovascular disease) (6). In the ABCPP, co-morbidities were already present in 44% of the overweight, and in 60% of the obese at the time of diagnosis (12). In fact, cancer survivors are equally likely to die from cardiovascular disease as from BCa (33). A meta-analysis involving 13 019 patients shows that suffering from diabetes at diagnosis increases the all-cause mortality of BCa patients by 61% (34).

• Smoking/Alcohol/ Physical activity

Few studies adjust for lifestyle factors, which could modulate the pathophysiologic changes that are induced by an increase in adiposity. In the Nurses’ Health Study (NHS), the unfavorable impact of ov/ob at diagnosis on BCa recurrence and death was only seen in never smokers (21).

• Race /Socio-economic factors

There is little data from non- Caucasian cancer survivors, despite the well-known fact that African Americans have higher BCa mortality and obesity rates as well as lower socio-economic status (35). Data from the Multiethnic Cohort (MEC) study on 3842 ethnically diverse postmenopausal BCa survivors in the USA did not find any significant evidence of between- race differences in the impact of obesity on overall or BCa-specific mortality (36).  Since the African Americans have higher obesity rates and more aggressive BCa tumors, they suffer from a heavier BCa burden with more serious overall health implications (35).


PREVALENCE OF CANCER SURVIVORS AFFECTED BY EXCESS WEIGHT

Survival rates have gradually improved since 1975. The most recent 5-year relative survival rate for all cancers in the US is 67% (37) and for BCa specifically 89% (ranging from 99% for localized disease to 23% for distant-stage disease (35). This means that the population of cancer survivors is steadily increasing.
In the USA, there were 11.9 million survivors in 2008 (38), 13.7 million in 2012 and there will be an estimated 18 million in 2022 (39). Twenty-two percent of these are BCa survivors (35) (38). Therefore, the current 2.97 million BCa survivors in the USA in 2012 will increase to an estimated 3.79 million in 2022 (39).
Worldwide, the number of cancer survivors within five years of diagnosis has been estimated to be almost 28.7 million for 2008 with over 5 million BCa survivors (40).
In the USA about 50% are ov/ob at diagnosis and 20% are obese, as reported in LACE study (19). Therefore in 2012, in the USA alone, more than 600 000 obese BCa survivors could have a worse prognosis as a direct consequence of their excessive adiposity. As for the overweight survivors, there is still no consensus on the BMI threshold value above which BCa prognosis worsens significantly. Nevertheless, the pooled data allows us to estimate that maintaining a BMI of < 25 kg/m2 could prevent 11 to 18 thousand BCa deaths per year in the USA (11).


Mechanisms of action


WHY/HOW DO BREAST CANCER SURVIVORS GAIN WEIGHT DURING AND AFTER TREATMENT?

Caloric intake does not increase significantly, and cannot explain the weight gain seen in the first year after diagnosis. For example, in the HEAL (Healthy Eating Activity and Lifestyle) cohort, patients even decreased daily caloric intake by 137kcal, but still gained 1.5 kg in body weight in the first year after diagnosis (41). Pioneering work by Demark-Wahnefried showed that during adjuvant BCa chemotherapy, weight gain was mainly due to reduced energy expenditure. At the mid-point of a chemotherapy cycle, resting metabolic rate decreased by 322 kJoules /day, and by the end of the cycle returned to pre-treatment levels (42) or remained lower (17). Addition of chemotherapy to local treatment such as radiation and surgery also decreased the energy expended in physical activity during the first year after diagnosis. This is possibly related to the more sedentary lifestyle and longer sleeping hours during treatment (16;17).

During the first year of adjuvant treatment body fat mass increased from 33.5% to 35.8%. This increase is in the same range as the difference between an average pre-menopausal 40 year-old and a menopausal 50-year old. This suggests that therapy-induced premature amenorrhea can also play a role in weight and body fat gain in BCa survivors (16).


HOW DOES EXCESS WEIGHT AND AN INCREASE IN ADIPOSE TISSUE WORSEN PROGNOSIS?

Several potential pathophysiologic alterations have been proposed to explain how the poorer BCa prognosis in obesity and weight gain is associated with both more biologically aggressive tumors that progress more rapidly, as well as a poorer response to cancer treatment.

• Regarding cancer progression

As summarized in a recent overview by Patterson and illustrated in Figure 1, the mechanisms linking excess adiposity to cancer risk and progression are based on the following evidence (43). The presence of the metabolic syndrome in patients undergoing chemotherapy is an unfavorable prognostic factor and high blood glucose predicts more rapid disease progression (44). The underlying insulin resistance reflected by the high insulin (Highest quartile >51.9 pmol/L compared to the lowest quartile <27 pmol/L plasma insulin) at diagnosis increased the risk of BCa recurrence two-fold and the risk of death due to BCa three-fold in a cohort of 512 patients followed up for 7 years (10;45). This unfavorable impact of high insulin is strong in the first 5 years after diagnosis and decreases progressively in the next 6 to 12 years of follow-up (46). These findings suggest that patients with high insulin levels should be preferably targeted for more aggressive anti-cancer treatment (45).
The pro-mitogenic effects of insulin are amplified by the (over)expression in cancer cells of receptors to insulin (in particular the more sensitive isoform A) and to other growth factors such as IGF-I and II, as well as hybrid Insulin/IGF-I receptors. In addition, high insulin levels by occupying the binding sites in circulating hormone binding globulins will increase the bioavailability of IGF-I and estrogens, thus further stimulating growth and proliferation in the tumor (11). Furthermore, in postmenopausal BCa patients with obesity there is a higher synthesis of estrogens in the expanded adipose tissue, including the breast tissue. This is mainly due to up-regulation and higher activity of the enzyme aromatase, which transforms androgens into estrogens. The impact of higher estrogen levels in obesity is especially relevant in estrogen receptor positive tumors of postmenopausal patients.

Breast cancer survivors with body fat mass ≥ 35% in the first year post-diagnosis and those who gain ≥ 5% in weight have higher acute phase proteins such as C-reactive protein (CRP) and serum amyloid A (SAA) that are biomarkers of low-grade chronic inflammation (47). The higher adiposity causes an imbalance of adipokines (lower adiponectin, higher leptin) and a pathologic expansion of macrophages in the adipose tissue, including the cancerous breast tissue of obese women. This leads to an excess of pro-inflammatory cytokines (prostaglandin PGE2, interleukins IL-6, IL-1, IL-8 and IL-10, tumor necrosis factor TNF and macrophage inflammatory, monocyte chemo attractant protein 1)(8;48). These will further aggravate the prognosis by cross-talking with the hormonal alterations. For example, they will synergistically enhance VEGF (vascular endothelial growth factor) production in the adipose tissue, and thus promote angiogenesis (49). In fact, elevated inflammation markers (CRP and SAA) 31 months after diagnosis, predicted a 2 to 3-fold increase in overall mortality (50).

• Regarding the response to cancer treatment

Higher BMI is associated to a poorer histopathological response to neoadjuvant chemotherapy before surgery (51). There are several potential explanations. A survey conducted in the USA showed that mammography screening is less frequent in obese than in normal weight women (52). This may result in delayed detection, and consequently in a worse response to therapy. Moreover, overweight and obese women can be under-dosed in case chemotherapy dosages are calculated based on ideal weight instead of on actual body weight for fear of toxicity (53). Under-dosing of adjuvant hormonal treatment may also be inadequate to suppress the enhanced aromatase activity and excess production of estrogens completely (11).


How could intermittent fasting, caloric restriction or voluntary weight loss after diagnosis improve cancer prognosis?

In view of the clear harmful consequences of a weight gain before and/or after diagnosis, one would expect that dietary interventions limiting caloric intake with the purpose of losing or preventing weight gain would have a favorable impact on BCa prognosis. The rationale underlying the potential beneficial effects of caloric restriction or fasting is based on several experimentally proven mechanisms.


MODULATION OF THE TOXICITY OF ANTI-CANCER DRUGS BY FASTING

Cell cultures exposed to fasting conditions (such as lowering glucose and serum concentration in the culture medium) and mice exposed to short-term starvation (48 hours) develop a so-called “differential stress resistance” that protects normal, but not cancer cells, against the toxic and oxidant effects of drugs such as cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (54;55). Fasting or dietary restriction can modulate the Keap-Nrf2 (Kelch like ECH associated protein-Nuclear related factor E2) pathways, and thus enhance transcription of phase II detoxification and antioxidant enzymes. As a result, the resistance of non-cancerous cells to the toxic effects of chemotherapy improves (56).


IMPROVEMENT OF CELLULAR ENERGY SIGNALING BY FASTING

The longer survival and protection against the toxicity of chemotherapy observed after a 72-hour fast in mice was associated to a 70% decrease in IGF-I with a concomitant increase in its binding protein IGFBP-1 (57). This leads to a downstream down-regulation of mitogenic signaling pathways mediated by the insulin/IGF-I-axis such as MAPK/Ras, PI3K/AKT /mTOR and other proto-oncogenes (56). A 36-120 hour fast in humans also results in decreases of blood glucose and IGF-1 (58). But so far, there are no human studies reporting an enhanced efficacy of chemotherapy in response to fasting.

Known as the Warburg effect, cancerous cells are extremely avid for glucose that is channeled towards the biosynthesis of cell components for the proliferating cells. Restricting glucose availability leads to a shift in nutrient signaling in non-cancerous cells, which involves activation of the “cellular energy sensor” AMPK (adenosine 5-monophosphateactivated kinase) and SIRT1 (sirtuin 1). These enhance PGC1 (peroxisome proliferator-activated receptor--coactivator)-dependent transcription. PGC1activation protects the cell by shutting down growth signals while maintaining repair mechanisms and conserving mitochondrial function (59). Malignant cells are unable to block the growth signals in response to glucose restriction and as a result remain or become even more vulnerable to chemotherapy (56).


HORMONAL AND METABOLIC EFFECTS OF CALORIC RESTRICTION

Even modest weight and body fat losses -achieved by restricting caloric intake in various dietary regimens- lead to an improvement in insulin sensitivity and a lowering of insulin and leptin levels, which reverses the growth -factor imbalances that worsen prognosis in BCa survivors (60;61). Restricting caloric intake by modifying the dietary pattern, for example by increasing fiber intake, can also affect the bioavailability of estrogens and other growth factors, as well as improve insulin sensitivity (62). In addition, an intervention resulting in a 7% in weight loss in CA survivors lowered pro-inflammatory cytokines (63).


Does it work? What is the quality of the evidence that dietary interventions to maintain or lose weight have an impact on breast cancer prognosis?

Neither the data on the impact of increased adiposity from the prospective observational studies nor the pathophysiological mechanisms described above provide enough evidence to prove that a loss in weight or preventing weight gain after diagnosis improves the prognosis of BCa patients. In order to address this question, several intervention trials have been set up and are summarized here.
The 2011 updated systematic review by Davies on nutritional interventions specifically for cancer survivors (64;65) and the evidence-based nutritional guidelines compiled by Robien (66) and the ACS (67), noted that there is a high heterogeneity with regard to the type of dietary intervention, combination with or without other lifestyle changes such as physical activity, and the baseline characteristics and tumor status of the patients enrolled. Notably, the different outcomes investigated to determine the prognosis of cancer survivors ranged from overall or all-cause mortality or survival, cancer-specific mortality, disease-free survival (referring to any cancer or specifically to BCa), recurrence, relapse, second primary cancer, contralateral or ipsilateral BCa and recurrence-free or relapse-free survival.

Apart from the review by Patterson that reports on the effect of dietary patterns and macronutrients in both observational and intervention studies (68), there is at the present no meta-analysis focusing specifically on dietary interventions that involve a change in caloric intake in cancer survivors. Therefore, it is relevant to describe the individual trials separately. They all address weight management but target different aspects of the diet. These trials are summarized in Table 1.


TYPE OF CONTROLLED DIETARY INTERVENTIONS AFFECTING CALORIC INTAKE IN BREAST CANCER SURVIVORS:

• Caloric restriction by short-term fasting during & after treatment

In a case series report, 10 patients fasting for 48-140 hours prior to and for 5-56 hours following chemotherapy reported fewer side effects but no differences in tumor reduction markers (69). Current ongoing trials are summarized in the section Perspectives.

• By restricting fat intake

In the Women’s Intervention Nutrition Study (WINS, n=2437), the intervention group succeeded in decreasing fat intake (from a baseline 30% to 20% of total energy intake) and maintaining it for 5 years. This was accompanied by a slightly lower caloric intake (a difference of 167 kcal/day) and resulted in a loss of 2.7 kg (4%) of body weight and a 1.1 kg/m2 reduction in BMI. After 5 years, the risk of a BCa relapse was 24% lower (borderline statistical significance) in the whole intervention group and 42% significantly lower in the subgroup who were estrogen receptor negative (70).

• By changing the proportion of dietary carbohydrates and fat

Several trials are currently investigating the effect of changing the proportion carbohydrates in weight-losing diets. Usually, a decrease in carbohydrate implies a higher proportion of fats, which is often accompanied by a moderate increase in protein intake. Such diets have proved effective to lose weight and normalize high insulin levels and could thus improve prognosis in cancer survivors (71). In the ongoing CHOICE trial the impact of a negative energy balance (700 kcal/day), achieved by caloric restriction in combination with increasing physical activity, is being studied in postmenopausal ov/ob BCa patients (n=370). The diets are balanced in protein (20% of energy), but contain either low fat (16% with 64% carbohydrate) or high fat (48% with 32% carbohydrate). After 6 months, the loss of weight (by 6 kg) and body-fat (by 2.4%) was similar in both groups and associated to beneficial changes in serum lipids and glucose (72;73). It also remains to be seen if the type of regimen to restrict carbohydrate and energy intake also influences prognosis.

• By intermittent restriction

Current trials have shown that hypocaloric diets where the caloric restriction is intermittent (for example, by decreasing energy intake by 70% and limiting carbohydrate to 40 g two days per week) are more effective than daily caloric restriction in improving prognostic factors such as insulin function and body fat, as well as enjoying better adherence by the patients (74). Longer-term trials are needed to investigate if these different dietary regimens are effective in improving BCa prognosis in the long-term.

• By changing dietary pattern: Increasing intake of fruits and vegetables, fiber, Mediterranean diet

In the Women’s Healthy Eating and Living study (WHEL, n=3088), the intervention group (9.2 servings of fruits and vegetables per day versus 6.2 in the control group) achieved 65%, 25% and 30% higher intakes of vegetables, fruit and fiber respectively, as well as a 13% lower intake of fat. However, after 7 years of follow-up, body weight had not changed significantly in either group and the survival curves and BCa events were identical (75). Subgroup post-hoc analyses revealed that hot flushes negative women (associated with higher circulating estrogens and with an overall worse prognosis) were significantly protected by the WHEL intervention (31% fewer BCa recurrences). Protection by the WHEL diet was even more pronounced in the postmenopausal hot flushes negative sub- group (47% fewer BCa recurrences) (76).

Interestingly in this study, among the 1765 tamoxifen users and irrespective of the study group, those with high intakes of vegetables before the intervention (> 4 servings per day) had a 44% reduced risk of BCa recurrences (77). Similarly, the patients with the highest average plasma carotenoid concentration over time (before and during the 7 years of the trial) had a 33% reduced risk of BCa recurrence. Their better prognosis was not influenced by the changes in fruit and vegetable intake during the relatively short trial period of 7 years (78). Both these observations support the claim that a lifelong consumption of a good quality diet, even before diagnosis, improves overall survival (67).
The protective effect of fiber is also supported by the results of the Healthy Eating Activity Lifestyle (HEAL, n=688) study where intakes above 9 gram per day conferred a 47% lower risk of BCa mortality (79). In this prospective observational study, the women with the highest quartile of the Healthy Eating Index-2005 score had an 88% reduced risk of death from BCa after 6 years of follow-up (80). The potential benefit of a Mediterranean diet on BCa recurrences and survival is currently being investigated in the ongoing DIANA-5 multicenter randomized controlled intervention trial (n 1208) (81).

• Alternative hypocaloric “anti-cancer” diets

The effect of alternative diets such as those named after Budwig, Buchinger, Gerson, Gonzalez and Breuss have not been investigated in randomized trials involving cancer survivors. Likewise, although the macrobiotic, CRON (caloric restriction optimal nutrition) and the Ornish diets involve dietary modifications that resemble dietary patterns associated with a lower cancer incidence, there is currently no evidence of any impact on BCa survival.


GUIDELINES

• When & How should the dietary intervention start?

During the initial stage of diagnosis and treatment, current guidelines advise an individual symptom-focused approach aimed at meeting nutritional needs, maintaining lean body mass and addressing conditions such as vomiting and fatigue (67).
During the early post-treatment stage, enrollment of eligible patients in a nutritional intervention program occurs while they are more compliant for long-term dietary adaptation (66). For the long-term management of weight in the disease-free or stable disease phase, current guidelines encourage a 3-part approach consisting of dietary changes to maintain or reach a normal weight within 2 years, exercise to maintain energy expenditure as well as bone and muscle mass (prevent sarcopenia), and behavioral therapy (82). Safe weight loss should be achieved by caloric restriction by reducing energy dense foods (saturated fat and refined carbohydrates) while maintaining adequate intakes of all essential nutrients (67).

• Subgroups at high-risk/ liable to benefit from dietary interventions involving caloric restriction

o Patients with obesity (BMI > 30 kg/m2) at diagnosis (7)
o Patients rapidly gaining weight and abdominal fat (82), especially if they are premenopausal and with normal weight at diagnosis (19;21)
o Patients with alterations of the metabolic syndrome such as abdominal obesity, high insulin levels and insulin resistance, high circulating inflammatory markers (10;45;46;50).
o Patients with conditions associated with high circulating estrogens, such as in the hot flushes-negative postmenopausal subgroup in the WHEL trial, might benefit more from a dietary increase in fruits and vegetables (76). (These conclusions from post-hoc analyses need to be confirmed by specific intervention trials).
o Estrogen receptor negative patients who benefited more from a reduction in dietary fat in the WINS trial (70). (These conclusions from post-hoc analyses need to be confirmed by specific intervention trials).

 

DOSE RESPONSE TO DIETARY INTERVENTIONS

Most authors agree that in all individuals with excess weight, an intentional weight loss of 5-10% achieved by healthy eating, caloric restriction and physical exercise, and maintaining a BMI between 18.5 and 25 kg/m2 is likely to have significant health benefits. This approach also applies to cancer survivors who would benefit from the decrease in the risk of both BCa recurrences and of co-morbidities (67). In practice this can be achieved by a typical hypocaloric diet (decrease daily caloric intake by 500 kcal) (72) or by following the recommendations of the Diabetes Prevention Program (DPP) that also stressed moderate to intense physical exercise (at least 150 minutes/week) (83). Even small decreases in caloric intake (by little more than 150 kcal/day), achieved by adapting the dietary pattern, have significant beneficial benefits. The WINS data suggests that for every 38 patients with BCa who change their diet by eating less fat, one additional BCa recurrence would be prevented (70).
However, in order to retard cancer growth significantly, the mice studies indicate that substantial weight losses (for example a 30% lowering of body fat) are needed (55).


Is it safe? Potential adverse effects


LEAN & BONE MASS

Excessive weight loss with a drop in BMI values to less than 20 kg/m2 is a well-known risk factor for fractures especially if associated with aromatase inhibitor treatment (84). In overweight postmenopausal BCa survivors undergoing weight loss diets, a weight loss of 6 kg was achieved at the expense of a significant 0.7 kg loss of lean mass (72). Promoting physical activity to slow down loss of muscle and bone mass during weight loss regimens is thus indispensable to improve prognosis. It is currently incorporated in all the lifestyle guidelines for cancer patients (82;85).

 

Perspectives

 

LIMITATIONS OF THE INTERVENTION TRIALS

In order to propose clear guidelines to BCa patients, future trials will need to address the limitations found in the afore-mentioned trials. Some study design issues are small participant numbers and multiple interventions, heterogeneity and imbalance in the comparison groups in relation to confounding and other prognostic factors, lack of biomarkers of dietary compliance/adherence, drop-in in the control groups, short duration and variable time-frames and inconsistent definition of the endpoints. Unbalanced quoting of study results, for example by giving too much weight to non-RCT studies or not taking into account unpublished results, can also distort conclusions (64).
It should be stressed that any strategy derived from the conclusions of dietary intervention studies on cancer survivors will need to take into account that cancer is not a static disease and that the nutritional needs of each individual-and thus the impact of any diet change- can evolve in the course of the various phases of survivorship.
Moreover, dietary advice to manage weight -and thus influence prognosis -will be inadequate if not combined with appropriate recommendations on physical exercise.
And finally, though this is not the subject of this article, primary prevention to stop the incidence of cancer is still the best recommendation to improve the prognosis of individuals at risk. This implies that an optimal diet and lifestyle should be adopted since pregnancy and early age.

 

ONGOING TRIALS ON BREAST CANCER PATIENTS

There are 3 ongoing Phase I trials on the safety and feasibility of short term fasting just before and/or during chemotherapy in several types of cancer, but no results are available yet (86). Another, potentially promising approach, is the use of energy-restriction mimetics, such as metformin, that activate the same metabolic pathways as during the cellular energy stress caused by glucose deprivation (87).  As for interventions to control weight in BCa survivors, there are 28 trials currently registered in the NIH Clinical Trials website (88). Three relevant trials still underway  are the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health in You (ENERGY) trial (89), the Lifestyle Intervention Study in Adjuvant Treatment of Early Breast Cancer (LISA )(90) and the lifestyle intervention arm of the European SUCCESS C trial (91) (the protocols are shown in Table 1). Several important considerations for the design of these trials were outlined in a 2006 NCI workshop. For example, in  a 5-year diet and physical activity controlled intervention trial -to achieve a 10% reduction of body weight in BCa survivors with BMI> 25 kg/m2, or to avoid weight gain in those with BMI≤ 25 kg/m2- an estimated sample size of 4400 to 5100 would be needed in order to investigate the impact of weight control on disease-free and BCa recurrence-free survival with sufficient power (92).


Addenda


SUMMARY OF THE EVIDENCE ON THE IMPACT OF WEIGHT ON PROGNOSIS IN PROSTATE CANCER SURVIVORS

Obesity is associated with a higher risk of dying from prostate cancer (PCa), but it is not clear whether this is the result of increased incidence, faster progression after diagnosis, or both (8).
Regarding incidence, the data from the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n=69 991 subjects followed for 11 years) reveals that obese patients have a higher risk of advanced PCa forms, but a lower risk of localized forms (93). A recent meta-analysis of prospective studies on more than a million subjects has confirmed this finding. It indicates that excess adiposity has an opposing etiologic impact depending on the PCa subtype {Discacciati, 2012 5070 /id;World Cancer Research Fund., 2012 5114 /id}. This has obvious implications on the prognosis of these patients.
In addition, obesity at diagnosis and weight gain in the 25 years before diagnosis both increase the risk of biochemical recurrence (PSA increase) after prostatectomy or radiotherapy (96).  More specifically, an increase in weight of more than 2.2 kg in the period encompassing 5 years before diagnosis and 1 year after radical prostatectomy is associated with a 94% increase in the risk of recurrence (97).
Overall, a meta-analysis indicates that each 5 kg/m2 increase in BMI increases the risk of biochemical recurrence by 21% in treated PCa patients (n= 26 479), the risk of of PCa mortality by 20% in PCa survivors (n= 18 203) and by 15% in a population that was initially cancer-free (n=1 263 483) (98).
Dietary intervention trials with an impact on weight show that decreasing fat intake to 15% of total energy intake (with or without supplementation with fish oil) in newly diagnosed PCa patients resulted in the loss of around 2.5 kg in body weight after 4-6 weeks even though the intervention was designed to maintain body weight. Compared to the habitual Western diet (40% energy from fat), the low fat diet led to significant decreases in serum lipids and proliferation indexes in the prostate cancer cells, but no change in PSA or hormonal status (99;100). In PCa patients awaiting prostatectomy, a more moderate lowering of dietary fat intake (from 36 to 28% energy) resulted in a slight but significant decrease in BMI (from 29 to 28 kg/m2) after 3 weeks, but no effect on tumor proliferation rates (101). A more drastic lowering of fat intake to 10% energy by adhering to a vegan Ornish diet led to a decrease of 4.5 kg body weight, as well as a significant lowering of PSA levels after one year. There was also less recourse to conventional cancer therapy after two years (102;103).
The current guidelines on weight management in PCa patients do not differ from those for BCa survivors. Since these patients are likely to lose bone and muscle mass as a result of androgen deprivation therapy, special emphasis is also given to adequate exercise (67).


SUMMARY OF THE EVIDENCE ON THE IMPACT OF WEIGHT ON PROGNOSIS IN COLORECTAL CANCER SURVIVORS

There is convincing evidence that obesity increases the risk of developing colorectal cancer (CRC), more in men then women (95;104). In contrast, there are not enough studies investigating the impact of excess body weight and adiposity at and after diagnosis on CRC recurrence and survival (8). A systematic review of 20 observational studies reports a weak but inconsistent association between obesity and high visceral fat before/at diagnosis and mortality (all-cause and colorectal specific), and more in women than men and depending on the molecular subtype of tumor (105). The follow-up study of the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n= 184 000) demonstrated a significant association between mortality and high pre-diagnosis BMI in both men and women, but not with post-diagnosis BMI. Again, this association was stronger in the localized than in the regional tumors (106).


Table 1

 

Dietary intervention trials affecting weight control in breast cancer survivors
 

Author Year (Ref.)

Study

 (n)

Subject characteristics

 

Study Design

Intervention target dietary intake

Achieved dietary intake

Int. minus Co.

Duration

(drop-out Int./Co.)

Impact on adiposity   Int. minus Co. 

Clinical Outcome

Chlebowski 2006 (70)

WINS

(2437)

 

48-79 y

<1 yr post-surgery

Conventional Ca Therapy

65% menopausal HRT

27/27/46% Ob/ov/nl

Multicenter RCT

ê Fat to 15%En

(from baseline 29.6 %)

Weight maintenance
(baseline≈1600 kcal/d)

 8 %En Fat

– 167 kcal/d

+ 2.4 g/d Fiber

5 y

(61/56%)

 2.7 kg body weight

 1.1 kg/mBMI

HR Relapse-free survival 

0.76 (0.60-0.98)

0.58 (0.37-0.91) in ERsubgroup

 

HR Disease-free survival

0.81 (0.65-0.99)

 

HR overall survival

0.89 (0.65-1.21), ns

Pierce 2007 (75;76)

WHEL

(3088)

18-70 y

<23 mo after diagnosis

≈48% menopausal HRT

26/31/43% Ob/ov/nl

Multicenter RCT

é Fruits to 3/d

é Vegetable servings to 5/d

é Fiber to 30g/d

ê Fat to 15-20%En

(from baseline 28.6 %)

Weight maintenance
(baseline≈1700 kcal/d)

+ 1 Fruit/d

+ 2 Veg. /d

sameê 170 kcal/d in both groups

– 3.5%En Fat

+ 5.3 g/d Fiber

7 y

(15/15%)

Body weight unchanged  in both Int. and Co.

HR Disease-free survival

0.90 (0.80-1.14), ns

0.69 (0.51-0.93) in hot flushes – subgroup.

 

HR overall survival

0.91 (0.72-1.15), ns

Thompson 2012(73)

CHOICE

(142)

56 ± 8 y

> 4 mo after completion treatment

All postmenopausal

Ob class I/ov

Non-random CT

ê to 1200 Kcal/d + é PA
= Weight losing (ê 700 kcal/d):

Either low CH (32/fat 46/ prot 22%)

Or Low fat (17/ CH 62/prot 20%)

 

6 mo.

(13/11/9%)

ê 10 kg body weight in both intervention groups

Beneficial effect on blood glucose and lipids in both intervention groups.

Scott 2013 (107)

(90)

36-77 y

3-18 mo after completion treatment

68% postmenopausal

Ob/ov

RCT

ê by 600 Kcal/d + é PA

Individualized weight losing healthy eating & exercise

Same intake energy, CH, protein in Int. and Co.

– 9 g/d fat

6 mo.

(13/12%)

 0.69 kg body weight

 0.30 kg/mBMI

 3.32 cm WC

Significant improvement in Int. for cholesterol, leptin, diastolic blood pressure, cardiopulmonary fitness and quality of life.

 

 

 

 

 

 

Author Year (Ref.)

Study

 (n)

Subject characteristics

 

Study Design

Intervention target dietary intake

Achieved dietary intake

Int. minus Co.

Duration

(drop-out Int./Co.)

Impact on adiposity   Int. minus Co. 

Clinical Outcome

Villarini 2012 (81;108)

DIANA-5

(96)

53±11 y (Int.) 48±9  y (Co.)

During adjuvant chemotherapy

RCT

ê by 250 Kcal/d

Mediterranean macrobiotic  diet

+ 1.4 whole cereal/d

+ 0.2 legume/d

– 0.5 sugar/d

– 1 refined cereal/d

– 0.4 dairy/d

Similar consumption meat, vegetables, fruit

≈3 mo.(1st cycle)

(1%)

 1.3 kg body weight

 0.50 kg/mBMI

 1.2 cm WC

Feasible lifestyle improvement in BCa patients under treatment

Follow-up trial (n 1208) investigating BCa recurrence is still ongoing

Campbell 2012 (109)

 (14)

 

55 ± 8 y

≥ 3 mo after completion treatment

85% postmenopausal

Ob/ov

Single group pre-post test

ê dietary calories + é PA= Weight losing (ê 7% body weight: DPP guidelines)

ê Fat to 20%En

(baseline 31.8 %)

 

Unchanged kcal/d

ê 5.3%En fat

é 13.1 Met equiv. h/week

6 mo.

(follow-up 36 mo.)

 

ê 3.8 kg body weight

ê 1.4 kg/mBMI

ê 4.2 cm WC

 

Feasible lifestyle improvement in BCa survivors.

Trend for improvement in LDL cholesterol

A similar 1 y -intervention (NEW trial, 439 at risk postmenopausal) resulted in beneficial changes in steroid and metabolic hormones (109).

Pakiz 2011 (63)

HWM

(68)

33-71 y

<14 y after diagnosis

 

Ob/ov

 

RCT

Individualized lifestyle advice: ê dietary calories + é PA= Weight losing (ê 500 -1000 kcal/d)

é 1.9 h/week

4 mo.

(follow-up 12 mo)

(16/3%)

 5.5 kg body weight

 2.0 kg/mBMI

 4.6 cm WC

 

Improvement  TNF-a and IL-6

Christy 2011 (110)

FRESH START

(543)

22-85 y

BCa, PCa

Multicenter RCT

Individualized lifestyle advice for 10 mo:

é Fruit &Veg. servings to ≥5/d

ê Fat to <30%En (baseline 38 %)

é PA by 150 min/wk

+ 2.6 diet quality score

+ 0.3 Fruit & Veg/d

– 1.5%En fat

 

2 y

(10%)

 0.3 kg/mBMI

 

Feasible and sustainable improvement in dietary quality

Demark 2012 (111)

RENEW

(641)

65-87 y

≥ 5 y after diagnosis BCa, PCa or CRC

Ob/ov ; sedentary

Randomized cross-over Immediate or Delayed intervention:

Tailored lifestyle advice to é PA and é diet quality

+ 5.2 diet quality score

+ 1 Fruit & Veg/d

– 1%En fat

+ 45.8 min PA/week

1-2  y

(13/24% at ½ y)

 1.46 kg body weight

 0.56 kg/mBMI

 

Sustainable long-term lifestyle improvement in older cancer survivors

 

 

 

 

 

Author Year (Ref.)

Study

 (n)

Subject characteristics

 

Study Design

Intervention target dietary intake

Achieved dietary intake

Int. minus Co.

Duration

(drop-out Int./Co.)

Impact on adiposity   Int. minus Co. 

Clinical Outcome

Rock 2013 (89)

ENERGY

(693)

≥ 21y

≤ 5 y after diagnosis

Ob/ov

RCT

Lifestyle advice

ê dietary calories + é PA = Weight losing (ê 500 -1000 kcal/d)

Ongoing trial (start 2010-2012)

4y

Weight will be followed-up every 6 mo.

Feasibility of sustainable 7% weight loss

Impact on quality of life, co-morbidities

Vanguard for fully powered future trial investigating disease- and BCa recurrence-free survival

 

Disease-free interval

BCa recurrence

Goodwin (90)

LISA

(2150 to be enrolled)

Letrozole adjuvant therapy

Postmenopausal

Ob/ov

RCT

Tailored lifestyle advice to é PA and é diet quality= Weight losing (ê 10% body weight=ê 500 -1000 kcal/d)

ê Fat to 20%En

é PA to 150-200min/wk

 

Ongoing trial

8 y

(end in 2018)

 

Weight will be followed-up at  6,12,24,36, 48 and 60 mo.

Disease-free survival

Overall survival

Quality of life

Co-morbidities

Rack (91)

SUCCESS C (3 642)

Anthracyclin-free chemotherapy

Her2/neu negative

BMI 24-40 kg/m2

German Multicenter

Randomized Phase III,

2x2 design (type chemo; lifestyle)

Tailored lifestyle advice

Weight losing in 6 mo= ê 500 -1000 kcal/d)

 (ê 10% body weight if BMI>30)

 (ê 5% body weight if BMI 24-29.9)

Weight maintenance for 2 yrs

ê Fat to 20-25%En

é Fruit &Veg, wholegrain

é PA to 150-200min/wk

 

Ongoing (start 2009)

2 y

Follow-up every 6 or 12 mo

Disease-free survival

Predictive role of obesity-related biomarkers (insulin, adipokines)

 

WINS Women’s Intervention Nutrition Study; WHEL Women’ s Healthy Eating and Living study; RENEW Reach Out to Enhance Wellness; HWM Healthy Weight Management study; ENERGY Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health; LISA Lifestyle Intervention Trial in Adjuvant Treatment of early Breast Cancer; DPP Diabetes Prevention Program; DASH Dietary Approaches to Stop Hypertension; SUCCESS C ; RCT Randomized controlled trial; HR Hazard ratio for intervention vs control (95% confidence intervals); ER estrogen receptor status; Int./Co. Intervention group/Control group; Ob/ov/nl : obese (BMI ≥30 kg/m2), overweight (BMI 25 or 26-29.9 kg/m2), normal weight (BMI < 25 or 26 kg/m2); HRT hormone replacement therapy; ns p-value > 0.10); Int. minus Co. difference between the change since baseline in the intervention group and the change since baseline in control group; relapse is defined as a BCa recurrence at any site; disease-free refers to absence of any cancer; PA physical activity; postmenopausal includes perimenopausal; WC waist circumference.

 

 

Reference List

 

(1)  Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults. New England Journal of Medicine. 2003 Apr 24;348(17):1625-38.
(2)  Prospective Studies Collaboration. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373(9669):1083-96.
(3)  Parr CL, Batty GD, Lam TH, Barzi F, Fang X, Ho SC, et al. Body-mass index and cancer mortality in the Asia-Pacific Cohort Studies Collaboration: pooled analyses of 424,519 participants. The Lancet Oncology. 2010 Aug;11(8):741-52.
(4)  Center for Disease Control and Prevention. Basic Information about Cancer Survivorship. Accessed 2012 November 12  [Internet]. Available from: http://www.cdc.gov/cancer/survivorship/basic_info/index.htm.
(5)  National Cancer Survivorship Initiative. Vision Document. Accessed 2012 November 12  [Internet]. Available from: http://www.ncsi.org.uk/wp-content/uploads/NCSI-Vision-Document.pdf.
(6)  Guh D, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis A. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: A systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2009;9(1):88.
(7)  Protani M, Coory M, Martin JH. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Oct;123(3):627-35.
(8)  Parekh N, Chandran U, Bandera EV. Obesity in Cancer Survival. Annual Review of Nutrition. 2012 Jul 18;32(1):311-42.
(9)  Ewertz M, Jensen MB, Gunnarsdóttir KÁ, Højris I, Jakobsen EH, Nielsen D, et al. Effect of Obesity on Prognosis After Early-Stage Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2011 Jan 1;29(1):25-31.
(10)  Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, et al. Fasting Insulin and Outcome in Early-Stage Breast Cancer: Results of a Prospective Cohort Study. Journal of Clinical Oncology. 2002 Jan 1;20(1):42-51.
(11)  Sinicrope FA, Dannenberg AJ. Obesity and Breast Cancer Prognosis: Weight of the Evidence. Journal of Clinical Oncology. 2011 Jan 1;29(1):4-7.
(12)  Kwan ML, Chen WY, Kroenke CH, Weltzien EK, Beasley JM, Nechuta SJ, et al. Pre-diagnosis body mass index and survival after breast cancer in the After Breast Cancer Pooling Project. Breast Cancer Research and Treatment. 2012 Apr;132(2):729-39.
(13)  Kumar NB, Cantor A, Allen K, Cox CE. Android obesity at diagnosis and breast carcinoma survival: Evaluation of the effects of anthropometric variables at diagnosis, including body composition and body fat distribution and weight gain during life span,and survival from breast carcinoma. Cancer. 2000 Jun 15;88(12):2751-7.
(14)  de AE, McCaskill-Stevens W, Francis P, Quinaux E, Crown JP, Vicente M, et al. The effect of body mass index on overall and disease-free survival in node-positive breast cancer patients treated with docetaxel and doxorubicin-containing adjuvant chemotherapy: the experience of the BIG 02-98 trial. Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Jan;119(1):145-53.
(15)  Goodwin PJ. Commentary on: "Effect of obesity on survival in women with breast cancer: systematic review and meta-analysis" (Melinda Protani, Michael Coory, Jennifer H. Martin). Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Oct;123(3):637-40.
(16)  Demark-Wahnefried W, Peterson BL, Winer EP, Marks L, Aziz N, Marcom PK, et al. Changes in Weight, Body Composition, and Factors Influencing Energy Balance Among Premenopausal Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2001 May 1;19(9):2381-9.
(17)  Harvie MN, Campbell IT, Baildam A, Howell A. Energy Balance in Early Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy. Breast Cancer Research and Treatment. 2004 Feb 1;83(3):201-10.
(18)  McTiernan A, Irwin M, VonGruenigen V. Weight, Physical Activity, Diet, and Prognosis in Breast and Gynecologic Cancers. Journal of Clinical Oncology. 2010 Sep 10;28(26):4074-80.
(19)  Caan B, Sternfeld B, Gunderson E, Coates A, Quesenberry C, Slattery ML. Life After Cancer Epidemiology (LACE) Study: A cohort of early stage breast cancer survivors (United States). Cancer Causes and Control. 2005 Jun 1;16(5):545-56.
(20)  Nissen MJ, Shapiro A, Swenson KK. Changes in Weight and Body Composition in Women Receiving Chemotherapy for Breast Cancer. Clinical Breast Cancer. 2011 Feb;11(1):52-60.
(21)  Kroenke CH, Chen WY, Rosner B, Holmes MD. Weight, Weight Gain, and Survival After Breast Cancer Diagnosis. Journal of Clinical Oncology. 2005 Mar 1;23(7):1370-8.
(22)  Chen X, Lu W, Zheng W, Gu K, Chen Z, Zheng Y, et al. Obesity and weight change in relation to breast cancer survival. Breast Cancer Research and Treatment. 2010 Aug 1;122(3):823-33.
(23)  Villasenor A, Ballard-Barbash R, Baumgartner K, Baumgartner R, Bernstein L, McTiernan A, et al. Prevalence and prognostic effect of sarcopenia in breast cancer survivors: the HEAL Study. Journal of Cancer Survivorship. 2012 Oct 4.
(24)  Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G, Castillo A, Slattery ML, Sternfeld B, et al. Pre-diagnosis body mass index, post-diagnosis weight change, and prognosis among women with early stage breast cancer. Cancer Causes Control. 2008 Dec;19(10):1319-28.
(25)  World Cancer Research Fund. Continuous Update Project. Breast Cancer. Accessed 2012 October 8  [Internet]. Available from: http://www.dietandcancerreport.org/cup/current_progress/breast_cancer.php.
(26)  Kawai M, Minami Y, Nishino Y, Fukamachi K, Ohuchi N, Kakugawa Y. Body mass index and survival after breast cancer diagnosis in Japanese women. BMC Cancer. 2012;12:149.
(27)  Niraula S, Ocana A, Ennis M, Goodwin P. Body size and breast cancer prognosis in relation to hormone receptor and menopausal status: a meta-analysis. Breast Cancer Research and Treatment. 2012;134(2):769-81.
(28)  Rosenberg L, Czene K, Hall P. Obesity and poor breast cancer prognosis: an illusion because of hormone replacement therapy[quest]. British Journal of Cancer. 2009 Apr 14;100(9):1486-91.
(29)  Dignam JJ, Wieand K, Johnson KA, Fisher B, Xu L, Mamounas EP. Obesity, Tamoxifen Use, and Outcomes in Women With Estrogen Receptor-Positive Early-Stage Breast Cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2003 Oct 1;95(19):1467-76.
(30)  Berclaz G, Li S, Price KN, Coates AS, Castiglione-Gertsch M, Rudenstam CM, et al. Body mass index as a prognostic feature in operable breast cancer: the International Breast Cancer Study Group experience. Annals of Oncology. 2004 Jun 1;15(6):875-84.
(31)  Sestak I, Distler W, Forbes JF, Dowsett M, Howell  A, Cuzick J. Effect of Body Mass Index on Recurrences in Tamoxifen and Anastrozole Treated Women: An Exploratory Analysis From the ATAC Trial. Journal of Clinical Oncology. 2010 Jul 20;28(21):3411-5.
(32)  Pfeiler G, K+Ânigsberg R, Fesl C, Mlineritsch B, Stoeger H, Singer CF, et al. Impact of Body Mass Index on the Efficacy of Endocrine Therapy in Premenopausal Patients With Breast Cancer: An Analysis of the Prospective ABCSG-12 Trial. Journal of Clinical Oncology. 2011 Jul 1;29(19):2653-9.
(33)  Demark-Wahnefried W, Platz EA, Ligibel JA, Blair CK, Courneya KS, Meyerhardt JA, et al. The role of obesity in cancer survival and recurrence. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2012 Aug;21(8):1244-59.
(34)  Barone BB YH. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2008 Dec 17;300(23):2754-64.
(35)  American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2011-2012. Accessed 2012 October 8  [Internet]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/docume....
(36)  Conroy S, Maskarinec G, Wilkens L, White K, Henderson B, Kolonel L. Obesity and breast cancer survival in ethnically diverse postmenopausal women: the Multiethnic Cohort Study. Breast Cancer Research and Treatment. 2011;129(2):565-74.
(37)  American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2012. Accessed 2012 October 8  [Internet]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/docume....
(38)  National Cancer Institute. Office for Cancer Survivorship. Prevalence. Accessed 2012 November 23  [Internet]. Available from: http://cancercontrol.cancer.gov/ocs/prevalence/prevalence.html#allsites.
(39)  American Cancer Society. Cancer Treatment and Survivorship 2012-2013. Accessed 2012 November 23  [Internet]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/docume....
(40)  International Agency for Research on Cancer.  GLOBOCAN 2008. Accessed 2012 November 23  [Internet]. Available from: http://globocan.iarc.fr/.
(41)  Wayne SJ, Lopez ST, Butler LM, Baumgartner KB, Baumgartner RN, Ballard-Barbash R. Changes in dietary intake after diagnosis of breast cancer. Journal of the American Dietetic Association. 2004 Oct;104(10):1561-8.
(42)  Demark-Wahnefried W, Hars V, Conaway MR, Havlin K, Rimer BK, McElveen G, et al. Reduced rates of metabolism and decreased physical activity in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. American Journal of Clinical Nutrition. 1997 May;65(5):1495-501.
(43)  Patterson RE, Rock CL, Kerr J, Natarajan L, Marshall SJ, Pakiz B, et al. Metabolism and breast cancer risk: frontiers in research and practice. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2013 Feb;113(2):288-96.
(44)  Stebbing J, Sharma A, North B, Athersuch TJ, Zebrowski A, Pchejetski D, et al. A metabolic phenotyping approach to understanding relationships between metabolic syndrome and breast tumour responses to chemotherapy. Annals of Oncology. 2012 Apr 1;23(4):860-6.
(45)  Goodwin PJ, Ennis M, Bahl M, Fantus IG, Pritchard KI, Trudeau ME, et al. High insulin levels in newly diagnosed breast cancer patients reflect underlying insulin resistance and are associated with components of the insulin resistance syndrome. Breast Cancer Research and Treatment. 2009 Apr;114(3):517-25.
(46)  Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Taylor SK, et al. Insulin- and Obesity-Related Variables in Early-Stage Breast Cancer: Correlations and Time Course of Prognostic Associations. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jan 10;30(2):164-71.
(47)  Dee A, McKean-Cowdin R, Neuhouser ML, Ulrich C, Baumgartner RN, McTiernan A, et al. DEXA measures of body fat percentage and acute phase proteins among breast cancer survivors: a Cross-Sectional Analysis. BMC Cancer. 2012 Aug 8;12(1):343.
(48)  Morris PG, Hudis CA, Giri D, Morrow M, Falcone DJ, Zhou XK, et al. Inflammation and Increased Aromatase Expression Occur in the Breast Tissue of Obese Women with Breast Cancer. Cancer Prevention Research. 2011 Jul 1;4(7):1021-9.
(49)  Hausman GJ, Richardson RL. Adipose tissue angiogenesis. Journal of Animal Science. 2004 Mar 1;82(3):925-34.
(50)  Pierce BL, Ballard-Barbash R, Bernstein L, Baumgartner RN, Neuhouser ML, Wener MH, et al. Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology. 2009 Jul 20;27(21):3437-44.
(51)  Litton JK, Gonzalez-Angulo AM, Warneke CL, Buzdar AU, Kau SW, Bondy M, et al. Relationship Between Obesity and Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among Women With Operable Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008 Sep 1;26(25):4072-7.
(52)  Littman AJ, Koepsell TD, Forsberg CW, Boyko EJ, Yancy WS. Preventive Care in Relation to Obesity: An Analysis of a Large, National Survey. American Journal of Preventive Medicine. 2011 Nov 1;41(5):465-72.
(53)  Madarnas Y, Sawka CA, Franssen E, Bjarnason GA. Are medical oncologists biased in their treatment of the large woman with breast cancer? Breast Cancer Research and Treatment. 2001 Mar;66(2):123-33.
(54)  Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, et al. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008 Jun 17;105(24):8215-20.
(55)  Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Fasting and differential chemotherapy protection in patients. Cell Cycle. 2010 Nov 15;9(22):4474-6.
(56)  Lee C, Raffaghello L, Longo VD. Starvation, detoxification, and multidrug resistance in cancer therapy. Drug Resistance Updates. 2012 Feb;15(1-2):114-22.
(57)  Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Research. 2010 Feb 15;70(4):1564-72.
(58)  N+©rrelund H. The metabolic role of growth hormone in humans with particular reference to fasting. Growth Hormone & IGF Research.  2005 Apr;15(2):95-122.
(59)  Cant+¦ C, Auwerx J. PGC-1[alpha], SIRT1 and AMPK, an energy sensing network that controls energy expenditure. Current Opinion in Lipidology. 2009;20(2).
(60)  Blackburn GL, Wang KA. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from the Women's Intervention Nutrition Study (WINS). The American Journal of Clinical Nutrition. 2007 Sep;86(3):878S-81S.
(61)  Jen KL, Djuric Z, DiLaura NM, Buison A, Redd JN, Maranci V, et al. Improvement of metabolism among obese breast cancer survivors in differing weight loss regimens. Obesity Research. 2004 Feb;12(2):306-12.
(62)  Wayne SJ, Neuhouser ML, Ulrich CM, Koprowski C, Baumgartner KB, Baumgartner RN, et al. Dietary fiber is associated with serum sex hormones and insulin-related peptides in postmenopausal breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment. 2008 Nov;112(1):149-58.
(63)  Pakiz B, Flatt SW, Bardwell WA, Rock CL, Mills PJ. Effects of a weight loss intervention on body mass, fitness, and inflammatory biomarkers in overweight or obese breast cancer survivors. International Journal of Behavioral Medicine. 2011 Dec;18(4):333-41.
(64)  Davies AA, Davey Smith G, Harbord R, Bekkering GE, Sterne JAC, Beynon R, et al. Nutritional Interventions and Outcome in Patients With Cancer or Preinvasive Lesions: Systematic Review. Journal of the National Cancer Institute. 2006 Jul 19;98(14):961-73.
(65)  Davies NJ, Batehup L, Thomas R. The role of diet and physical activity in breast, colorectal, and prostate cancer survivorship: a review of the literature. British Journal of Cancer. 2011 Nov 8;105(S1):S52-S73.
(66)  Robien K, Demark-Wahnefried W, Rock CL. Evidence-Based Nutrition Guidelines for Cancer Survivors: Current Guidelines, Knowledge Gaps, and Future Research Directions. Journal of the American Dietetic Association. 2011 Mar 1; 111[3]: 368-375.

(67)  Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, Meyerhardt J, Courneya KS, Schwartz AL, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. A Cancer Journal for Clinicians. 2012 Jul;62(4):242-74.
(68)  Patterson RE, Cadmus LA, Emond JA, Pierce JP. Physical activity, diet, adiposity and female breast cancer prognosis: A review of the epidemiologic literature. Maturitas. 2010 May;66(1):5-15.
(69)  Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, et al. Fasting and cancer treatment in humans: A case series report. Aging. 2009 Dec;1(12):988-1007.
(70)  Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, Nixon DW, Shapiro A, Hoy MK, et al. Dietary Fat Reduction and Breast Cancer Outcome: Interim Efficacy Results From the Women's Intervention Nutrition Study. Journal of the National Cancer Institute. 2006 Dec 20;98(24):1767-76.
(71)  Champ CE, Volek JS, Siglin J, Jin L, Simone NL. Weight gain, metabolic syndrome, and breast cancer recurrence: are dietary recommendations supported by the data? International Journal of Breast Cancer. 2012;2012:506868.
(72)  Thomson CA, Stopeck AT, Bea JW, Cussler E, Nardi E, Frey G, et al. Changes in Body Weight and Metabolic Indexes in Overweight Breast Cancer Survivors Enrolled in a Randomized Trial of Low-Fat vs. Reduced Carbohydrate Diets. Nutrition and Cancer. 2010 Nov 5;62(8):1142-52.
(73)  Thompson H, Sedlacek S, Paul D, Wolfe P, McGinley J, Playdon M, et al. Effect of dietary patterns differing in carbohydrate and fat content on blood lipid and glucose profiles based on weight-loss success of breast-cancer survivors. Breast Cancer Research. 2012;14(1):R1.
(74)  Harvie M, Wright C, Pegington M, McMullan D, Mitchell E, Martin B, et al. The effect of intermittent energy and carbohydrate restriction v. daily energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers in overweight women. British Journal of Nutrition. 2013;FirstView:1-14.
(75)  Pierce JP NL. Influence of a diet very high in vegetables, fruit, and fiber and low in fat on prognosis following treatment for breast cancer: The women&#39;s healthy eating and living (whel) randomized trial. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2007 Jul 18;298(3):289-98.
(76)  Gold EB, Pierce JP, Natarajan L, Stefanick ML, Laughlin GA, Caan BJ, et al. Dietary Pattern Influences Breast Cancer Prognosis in Women Without Hot Flashes: The Women's Healthy Eating and Living Trial. Journal of Clinical Oncology. 2009 Jan 20;27(3):352-9.
(77)  Thomson CA, Rock CL, Thompson PA, Caan BJ, Cussler E, Flatt SW, et al. Vegetable intake is associated with reduced breast cancer recurrence in tamoxifen users: a secondary analysis from the Women's Healthy Eating and Living Study. Breast Cancer Research and Treatment. 2011 Jan;125(2):519-27.
(78)  Rock CL, Natarajan L, Pu M, Thomson CA, Flatt SW, Caan BJ, et al. Longitudinal Biological Exposure to Carotenoids Is Associated with Breast Cancer-Free Survival in the Women's Healthy Eating and Living Study. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2009 Feb 1;18(2):486-94.
(79)  Belle FnN, Kampman E, McTiernan A, Bernstein L, Baumgartner K, Baumgartner R, et al. Dietary Fiber, Carbohydrates, Glycemic Index, and Glycemic Load in Relation to Breast Cancer Prognosis in the HEAL Cohort. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2011 May 1;20(5):890-9.
(80)  George SM, Irwin ML, Smith AW, Neuhouser ML, Reedy J, McTiernan A, et al. Postdiagnosis diet quality, the combination of diet quality and recreational physical activity, and prognosis after early-stage breast cancer. Cancer Causes Control. 2011 Apr;22(4):589-98.
(81)  Villarini A, Pasanisi P, Traina A, Mano MP, Bonanni B, Panico S, et al. Lifestyle and breast cancer recurrences: the DIANA-5 trial. Tumori. 2012 Jan;98(1):1-18.
(82)  Demark-Wahnefried W, Campbell KL, Hayes SC. Weight management and its role in breast cancer rehabilitation. Cancer. 2012;118(S8):2277-87.
(83)  Campbell KL, Van Patten CL, Neil SE, Kirkham AA, Gotay CC, Gelmon KA, et al. Feasibility of a lifestyle intervention on body weight and serum biomarkers in breast cancer survivors with overweight and obesity. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2012 Apr;112(4):559-67.
(84)  Hadji P, Body JJ, Aapro MS, Brufsky A, Coleman RE, Guise T, et al. Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss. Annals of Oncology. 2008 Aug;19(8):1407-16.
(85)  Solti M, Webb T. Nutrition and exercise in cancer survivors. Community Oncology. 2012 Aug;9(8):266-8.
(86)  National Institute of Health. Clinical Trials registered on "Short term fasting" and "Chemotherapy" or "Cancer".  Acessed 30-11-2012. Available from:
  http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=%22short-term+fasting%22+...

(87)  Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformin in cancer: translational challenges. Journal of Molecular Endocrinology. 2012 Jun;48(3):R31-R43.
(88)  National Institute of Health. Clinical Trials registered on "breast cancer" and "weight". Accessed 2012 November 21  [Internet]. Available from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/refine?term=%22breast+cancer+s....
(89)  Rock CL, Byers TE, Colditz GA, Demark-Wahnefried W, Ganz PA, Wolin KY, et al. Reducing breast cancer recurrence with weight loss, a vanguard trial: the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial. Contemporary Clinical Trials. 2013 Mar;34(2):282-95.
(90)  Clinical Trials NIH. Lifestyle Intervention Study in Adjuvant treatment of early breast cancer LISA. Accessed 2012 November 30  [Internet]. Available from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00463489?term=%22breast+cancer....
(91)  Rack B, Andergassen U, Neugebauer J, Salmen J, Hepp P, Sommer H, et al. The German SUCCESS C Study &ndash; The First European Lifestyle Study on Breast Cancer. Breast Care. 2010;5(6):395-400.
(92)  Ballard-Barbash R, Hunsberger S, Alciati MH, Blair SN, Goodwin PJ, McTiernan A, et al. Physical activity, weight control, and breast cancer risk and survival: clinical trial rationale and design considerations. Journal of the National Cancer Institute. 2009 May 6;101(9):630-43.
(93)  Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, et al. Body mass index, weight change, and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2007 Jan;16(1):63-9.
(94)  Discacciati A, Orsini N, Wolk A. Body mass index and incidence of localized and advanced prostate cancer-a dose-response meta-analysis of prospective studies. Annals of Oncology. 2012 Jul 1;23(7):1665-71.
(95)  World Cancer Research Fund. Continuous Update Project. Colorectal Cancer. Accessed 2012 April 16  [Internet]. Available from: http://www.dietandcancerreport.org/cancer_resource_center/downloads/cu/C....
(96)  Strom SS, Wang X, Pettaway CA, Logothetis CJ, Yamamura Y, Do KA, et al. Obesity, Weight Gain, and Risk of Biochemical Failure among Prostate Cancer Patients following Prostatectomy. Clinical Cancer Research. 2005 Oct 1;11(19):6889-94.
(97)  Joshu CE, Mondul AM, Menke A, Meinhold C, Han M, Humphreys EB, et al. Weight Gain Is Associated with an Increased Risk of Prostate Cancer Recurrence after Prostatectomy in the PSA Era. Cancer Prevention Research. 2011 Apr 1;4(4):544-51.
(98)  Cao Y, Ma J. Body Mass Index, Prostate Cancer-Specific Mortality, and Biochemical Recurrence: a Systematic Review and Meta-analysis. Cancer Prevention Research. 2011 Apr 1;4(4):486-501.
(99)  Aronson WJ, Barnard RJ, Freedland SJ, Henning S, Elashoff D, Jardack PM, et al. Growth Inhibitory Effect of Low Fat Diet on Prostate Cancer Cells: Results of a Prospective, Randomized Dietary Intervention Trial in Men With Prostate Cancer. The Journal of Urology 2010 183[1], 345-350.

(100)  Aronson WJ, Kobayashi N, Barnard RJ, Henning S, Huang M, Jardack PM, et al. Phase II Prospective Randomized Trial of a Low-Fat Diet with Fish Oil Supplementation in Men Undergoing Radical Prostatectomy. Cancer Prevention Research. 2011 Dec 1;4(12):2062-71.
(101)  Demark-Wahnefried W, Polascik TJ, George SL, Switzer BR, Madden JF, Ruffin MT, et al. Flaxseed Supplementation (Not Dietary Fat Restriction) Reduces Prostate Cancer Proliferation Rates in Men Presurgery. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2008 Dec 1;17(12):3577-87.
(102)  Ornish D, Weidner G, Fair Wr, Marlin R, Pettengill Eb, Raisin Cj, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. The Journal of Urology. 2005 Sep 1;174(3):1065-70.
(103)  Frattaroli J, Weidner G, Dnistrian AM, Kemp C, Daubenmier JJ, Marlin RO, et al. Clinical events in prostate cancer lifestyle trial: results from two years of follow-up. Urology. 2008 Dec;72(6):1319-23.
(104)  Bardou M, Barkun AN, Martel M. Obesity and colorectal cancer. Gut. 2013 Jun 1;62(6):933-47.
(105)  Vrieling A, Kampman E. The role of body mass index, physical activity, and diet in colorectal cancer recurrence and survival: a review of the literature. The American Journal of Clinical Nutrition. 2010 Sep 1;92(3):471-90.
(106)  Campbell PT, Newton CC, Dehal AN, Jacobs EJ, Patel AV, Gapstur SM. Impact of body mass index on survival after colorectal cancer diagnosis: the Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jan 1;30(1):42-52.
(107)  Scott E, Daley AJ, Doll H, Woodroofe N, Coleman RE, Mutrie N, et al. Effects of an exercise and hypocaloric healthy eating program on biomarkers associated with long-term prognosis after early-stage breast cancer: a randomized controlled trial. Cancer Causes & Control. 2013;24(1):181-91.
(108)  Villarini A, Pasanisi P, Raimondi M, Gargano G, Bruno E, Morelli D, et al. Preventing weight gain during adjuvant chemotherapy for breast cancer: a dietary intervention study. Breast Cancer Research and Treatment. 2012;135(2):581-9.
(109)  Campbell KL, Foster-Schubert KE, Alfano CM, Wang CC, Wang CY, Duggan CR, et al. Reduced-Calorie Dietary Weight Loss, Exercise, and Sex Hormones in Postmenopausal Women: Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jul 1;30(19):2314-26.
(110)  Christy SM, Mosher CE, Sloane R, Snyder DC, Lobach DF, Demark-Wahnefried W. Long-term dietary outcomes of the FRESH START intervention for breast and prostate cancer survivors. Journal of the American Dietetic Association. 2011 Dec;111(12):1844-51.
(111)  Demark-Wahnefried W, Morey MC, Sloane R, Snyder DC, Miller PE, Hartman TJ, et al. Reach Out to Enhance Wellness Home-Based Diet-Exercise Intervention Promotes Reproducible and Sustainable Long-Term Improvements in Health Behaviors, Body Weight, and Physical Functioning in Older, Overweight/Obese Cancer Survivors. Journal of Clinical Oncology. 2012 Jul 1;30(19):2354-61.