MetZolimOS. Schéma métronomique de traitement par cyclophosphamide et méthotrexate associé à de l’acide zolédronique et le sirolimus chez les patients atteints d’un ostéosarcome récidivant

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Emplacement: Institut Bergonié, Bordeaux, France
Collaboration: Dr Maud Toulmonde

 

L’ostéosarcome est le type le plus fréquent des tumeurs des os. C’est une forme de cancer rare touchant 4 personnes sur un million chaque année, principalement des adolescents et des personnes de plus de 60 ans.

La base du traitement de l’ostéosarcome est la chirurgie suivie d’une chimiothérapie et étant donné la rareté de l’ostéosarcome, son traitement doit être effectué par des spécialistes de la maladie.

La majorité des patients sont guéris après le traitement, mais le cancer peut réapparaître dans certains cas. La meilleure stratégie de traitement n’a pas encore été définie pour la récidive. Il faut donc, si possible, proposer aux patients un traitement dans le cadre d’un essai clinique, une étude scientifique qui évalue de nouvelles approches médicales. Les essais cliniques sont le seul moyen de faire des progrès dans la définition d’une meilleure stratégie de traitement.

MetZolimOS proposera un nouveau traitement aux patients atteints d’ostéosarcome. Cet essai étudiera la sûreté d’une association spécifique de quatre médicaments et relèvera ses signes d’efficacité. Cette étude est unique et d’une grande importance étant donné qu’elle vise prioritairement à modifier l’environnement de la tumeur. La grande majorité des traitements contre l’ostéosarcome testés à ce jour avaient pour principal objectif d’impacter directement les cellules cancéreuses. Cependant, les tumeurs sont entourées par un réseau de vaisseaux sanguins, de cellules immunitaires et de tissu conjonctif qui jouent tous un rôle dans le développement de la tumeur. C’est pourquoi le traitement de l’environnement pourrait avoir un effet bénéfique.

Il est prévu que la combinaison des quatre médicaments à l’essai influe à la fois sur l’environnement de la tumeur et sur les cellules cancéreuses. Le cyclophosphamide et le méthotrexate, des médicaments de chimiothérapie, seront administrés à dose plus faible, mais plus régulièrement que d’habitude. Ce schéma « métronomique » (terme qui qualifie ce mode d’administration très régulier) est en mesure d’affecter les vaisseaux sanguins proches de la tumeur. L’acide zolédronique et le sirolimus ont, pour leur part, un effet direct sur les cellules cancéreuses. Par ailleurs, l’acide zolédronique joue un rôle protecteur contre la destruction de l’os et le sirolimus pourrait avoir un effet positif sur les cellules immunitaires dans l’environnement de la tumeur.

L’essai clinique comporte deux phases. Dans la première phase, qui s’est terminée au mois d’août 2016, il s’agissait de déterminer la dose de sirolimus pouvant être administrée sans danger avec les trois autres médicaments. Dans la seconde phase, qui a démarré en octobre 2016, 14 patients atteints d’un ostéosarcome sont traités selon la dose définie lors de la première phase. Si l’on observe une régression ou une stabilisation de la maladie auprès d’au moins trois patients pendant au moins six mois, cette combinaison de quatre médicaments sera considérée comme prometteuse et un autre essai sera programmé pour étudier davantage ses effets anticancéreux.

Professional info

Location: Institut Bergonié, Bordeaux, France
Collaboration: Dr Maud Toulmonde

 

Despite its rarity, osteosarcoma is the most common primary malignancy of bone in children and adolescents, and the fifth most common malignancy among adolescents and young adults aged 15 to 19. Indeed, osteosarcoma incidence rate has two peaks of about 4 per million per year, one in children and young adults ≤ 24 years, and the second after 60.

Use of chemotherapy in the neoadjuvant/adjuvant setting has dramatically improved overall survival in osteosarcoma. At relapse, combination protocols with the same drugs are favoured when complete surgery of the metastases is considered achievable. However, patients not amenable to this strategy have a very poor prognosis and there is no standard therapy in this setting.

The tumor micro-environment plays a crucial role in the development of tumors. Treatments developed so far in solid tumors - including osteosarcoma - have generally shown transient non-progression rate, because resistance eventually develops through diverse mechanisms such as up-regulation of alternate pathways. One major way to improve anticancer strategies could be to develop combined approaches that would both target cancer cells themselves and tumor-associated cells implicated in tumor angiogenesis and tumor immuno-tolerance.

"Metronomic" is the frequent and regular administration of low dose of a molecule. Metronomic cyclophosphamide combines both antiangiogenic and immunomodulatory properties that make it an interesting ‘niche’ multi-targeted therapy. Interestingly, the combination of metronomic cyclophosphamide with low-doses of methotrexate has shown activity with favourable low-toxicity profile in breast cancer and osteosarcoma, allowing to consider it as a suitable backbone for combination regimen.

Sirolimus is an mTOR inhibitor that has been widely used in the prevention of transplant rejection. It has also recently demonstrated antitumor activity with good safety in early clinical trials, alone or in combination with antiangiogenic therapies, notably with metronomic cyclophosphamide in heavily pretreated sarcoma patients. Interestingly, the mTOR pathway appears to be involved in osteosarcoma tumorigenesis and preclinical data suggest that mTOR inhibition and antiangiogenic therapy could be synergistic in osteosarcoma.

Bisphosphonates such as zoledronic acid are widely used in oncology in patients with bone metastasis. Preclinical studies support the concept that bisphosphonates have interesting activity against osteosarcoma and clinical studies combining bisphosphonates with chemotherapy are ongoing. Moreover, preclinical data suggest that zoledronic acid could have a synergic effect when combined with mTOR inhibition in osteosarcoma.

We hypothesized that the combination of metronomic cyclophosphamide and methotrexate given with sirolimus and zoledronic acid could have a synergic antiangiogenic, immunomodulatory and antitumoral effect, together with a good tolerance profile and cost-effectiveness, in patients with relapsed unresectable solid tumor with bone metastasis and more particularly in relapsed unresectable or metastatic osteosarcoma.

Because the best dosing of sirolimus given in combination with cyclophosphamide and methotrexate had never been determined, a dose-escalation was done first. Because deeper understanding of involved mechanisms of action is needed, translational research is also being done.

The first part (dose-escalation) of this trial included patients with all types of solid tumors providing there was bone involvement of the disease. This part was completed in August 2016. Because we believe there is a great interest in giving the combination of the 4 molecules to patients with relapsed unresectable or metastatic osteosarcoma, an expansion cohort is dedicated to this orphan disease and has opened in October 2016. 14 patients will be included.