Clinical research: Treatment of patients with metastatic melanoma (AJCC stage IV or III unresectable) with ultra-low dose Paclitaxel (Taxol®): A Pilot Trial for “Proof of Principle”

Info

Emplacement: Clinique de dermatologie, de vénérologie et d'allergologie de l'hôpital universitaire de Mannheim, Allemagne
Collaboration: Dr Christoffer Gebhardt, Prof. Dr Jochen Utikal, Prof. Dr Viktor Umansky

 

Il est avéré que, comparativement à d’autres types de cancer, les cellules cancéreuses de la peau (mélanome) activent fortement le système immunitaire. Par conséquent, notre corps est mieux armé pour combattre efficacement ces cellules. Il a été prouvé que 'checkpoint inhibitors' comme l'Yervoy, l'Opdivo et le Keytruda, des médicaments agréés pour le traitement du mélanome, aidait notre système immunitaire à les détruire. Toutefois, cela n'est vrai que pour une minorité de patients. En outre, alors que les cellules cancéreuses activent généralement le système immunitaire, on pense qu'un autre mécanisme entre également en jeu en inhibant en même temps ce système. Cette inhibition du système immunitaire au cours de laquelle le corps ne peut lutter contre les cellules cancéreuses peut aussi être le résultat d'une inflammation chronique des lésions du mélanome qui ont évolué rapidement.

L'équipe dirigée par le prof. Umansky a démontré chez la souris que le paclitaxel (une forme de chimiothérapie) pris à faibles doses pouvait réduire l'inflammation chronique et l'inhibition du système immunitaire associées au mélanome. À faibles doses, le paclitaxel peut donc augmenter l'activité du système immunitaire et ainsi rendre le corps plus réceptif au traitement, ce qui l'arme mieux dans la lutte contre le cancer. Les essais effectués chez la souris ont également montré que les tumeurs se réduisaient et que le temps de survie augmentait. Le fait que le paclitaxel a été administré à faibles doses est d'une importance cruciale. En effet, il a été récemment prouvé que la réduction de la dose des médicaments de chimiothérapie (par exemple, le paclitaxel) et la combinaison de ces médicaments avec d'autres formes de traitement réduisaient la toxicité de la chimiothérapie, mais renforçait aussi l'efficacité des différents traitements contre le cancer, parce que ces thérapies influencent les réactions immunitaires de l'organisme de différentes manières.

Les chercheurs supposent que de faibles doses de paclitaxel pourraient aussi être bénéfiques chez les patients. Pour le prouver, il convient de mener les essais cliniques appropriés.

Par conséquent, le Fonds Anticancer a décidé de soutenir la recherche pour l'évaluation du fonctionnement, de l'innocuité et de l'efficacité de doses ultrafaibles de paclitaxel comme traitement palliatif (c'est-à-dire de fin de vie) des patients atteints de mélanome avec métastases au stade III ou IV ne pouvant pas être traitées chirurgicalement. Pour cette étude, 12 patients sont sélectionnés.

Professional info

Location: Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsmedizin Mannheim, Germany
Collaboration: Dr. Christoffer Gebhardt, Prof. Dr. Jochen Utikal, Prof. Dr. Viktor Umansky

 

The immunogenic capacity of human malignant melanoma is well documented. The  approved checkpoint inhibitors (antibodies blocking the negative checkpoints CTLA-4 or PD-(L)1) showed durable responses with long-term survival. However, this effect could be achieved only in a minority of patients, and the overall results of immunotherapeutic clinical trials are currently not satisfactory. This could be due to a profound immunosuppression mediated by tumor cells and chronic inflammation represented by soluble factors and regulatory leukocytes, in particular, myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Main mechanisms of MDSC-mediated immunosuppression in tumor-bearing hosts are dealing with the inhibition of antitumor T-cell responses through the up-regulated activity of inducible nitric oxide (NO) synthase and arginase-1. Using the ret transgenic mouse spontaneous melanoma model that closely resembles human melanoma regarding histopathology and clinical development, Umansky et al. found an accumulation of chronic inflammatory factors and MDSCs in melanoma lesions, which was associated with rapid tumor progression. Tumor-derived MDSCs showed a strong inhibition of T-cell anti-tumor reactivity (Umansky et al. Cancer Immunol Immunother 2012; 61(2):275-82).

It has been recently shown that lowering the dose of anti-tumor cytotoxic agents (including paclitaxel) and combining chemotherapy with other modalities may not only decrease the toxicity of chemotherapy but also up-regulate the efficacy of different anticancer therapies by altering differentiation and activity of immune regulatory and effector cells via drug-specific activation of signal transduction pathways. Upon administration of paclitaxel at ultra-low, non-cytotoxic dose in melanoma bearing ret transgenic mice, Umansky et al. demonstrated a reduction of numerous chronic inflammatory mediators in melanoma lesions in association with decreased MDSC frequencies and immunosuppressive functions reflected by decreased nitric oxide (NO) production and the ability to inhibit T cell proliferation. Importantly, reduced tumor burden and increased animal survival upon paclitaxel application was mediated by the restoration of T-cell functions.
Thus, it has been hypothesized that neutralizing MDSC-induced immunosuppression upon ultra-low dose Paclitaxel (Taxol®)  will result in the restoration of CD8 T cell frequencies and anti-tumor activity leading to clinical benefits for melanoma patients (Sevko et al. J Immunol 2013; 190(5):2464-71).

To confirm this hypothesis proper clinical studies should be performed. The Anticancer Fund decided to support a pilot clinical trial to evaluate the biologic effects, safety and efficacy of palliative treatment with ultra-low dose paclitaxel (Taxol®) in patients with metastatic melanoma in stage IV or III unresectable. This study is led by Dr. Christoffer Gebhardt, Prof. Dr. Jochen Utikal, Prof. Dr. Viktor Umansky. This investigation involves one health care center in Germany.  12 patients are enrolled (NCT02332642).

For more information you can contact Dr. Umasky by e-mail: V [dot] Umansky@dkfz-heidelberg [dot] de