Cáncer de mama

Introducción

Definición de cáncer de mama

Cáncer que se forma en los tejidos de la mama, por lo general en los conductos (tubos que llevan la leche al pezón) y los lobulillos (glándulas que producen la leche). Puede darse tanto en hombres como en mujeres, aunque el cáncer de mama masculino es poco común.

 

 

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE BASADA EN LAS DIRECTRICES CLÍNICAS DE LA ESMO
Debido a que los tratamientos se hacen cada vez más personalizados, gracias a los avances en el tratamiento del cáncer, le pedimos ponerse en contacto con info@anticancerfund [dot] org para una asistencia adecuada conforme a la guías para profesionales más recientes sobre este tipo de cáncer. Esta guía ha sido preparada para ayudar a los pacientes y a sus familiares a comprender mejor la naturaleza de este cáncer y reconocer las mejores opciones de tratamiento disponibles. Recomendamos a los pacientes que pregunten a sus médicos qué pruebas o tipos de tratamientos son necesarios para su tipo y estadio de la enfermedad. Esta guía está basada en la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y se divulga con su permiso. Ha sido escrita por un médico y revisada por dos oncólogos de la ESMO, de quienes uno es el autor principal de la Guía de Práctica Clínica para Profesionales. También fue revisada por representantes de pacientes del Cancer Patient Working Group (Grupo de trabajo de pacientes con cáncer) de la ESMO.

Frecuencia

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¿Es el cáncer de mama frecuente?

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente de todos en las mujeres y la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres europeas. Se calcula que una de cada nueve mujeres europeas sufrirá de cáncer de mama en un algún momento de su vida, pero estos cálculos varían según el país. En el año 2008, se diagnosticó con cáncer de mama un total aproximado de 332 000 mujeres en la Unión Europea.

El cáncer de mama se produce con más frecuencia en mujeres de edad avanzada, pero uno de cada cuatro se diagnostica en mujeres menores de 50 años. El número de casos de cáncer de mama que se diagnostica en mujeres de menos de 35 años de edad no alcanza el 5 %.

En los últimos años gracias a las mejoras en el tratamiento y a la detección más temprana,  en la mayoría de los países occidentales cada vez mueren menos mujeres de cáncer de mama, especialmente en los grupos de edad más joven.

El cáncer de mama también puede darse en hombres, pero es poco frecuente, representa menos del 1 % de todos los cánceres de mama. Cada año, se diagnostica con cáncer de mama a uno de cada 100.000 hombres.

Hay diferentes tipos de cáncer de mama, los cuales se explicarán  en esta guía.

Causas

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¿Qué causa el cáncer de mama?

Hoy en día, no está claro por qué se produce el cáncer de mama. Se han identificado algunos factores de riesgo. Un factor de riesgo aumenta el riesgo de que se produzca el cáncer, pero no es suficiente ni necesario para causarlo por sí solo.

Algunas mujeres con estos factores de riesgo nunca desarrollarán cáncer de mama y otras mujeres sin ninguno de estos factores de riesgo desarrollarán cáncer de mama.

La mayoría de los cánceres de mama necesitan estrógenos para desarrollarse; es decir, sin los estrógenos dejan de crecer o crecen más despacio. De ahí que, con algunas excepciones, los factores de riesgo para el cáncer de mama estén ligados a los estrógenos.

Los principales factores de riesgo para el cáncer de mama en mujeres son:

  • Envejecimiento: el riesgo de padecer cáncer de mama aumenta a medida que las mujeres se hacen mayores.
  • Genes: mutaciones de ciertos genes que son heredados de la madre o el padre aumentan el riesgo de cáncer de mama. El conocimiento actual sugiere que estos genes anormales causan menos del 10 % de los cánceres de mama.
  • Antecedentes familiares de cáncer de mama: tener un familiar de primer grado (madre, hermana, hija, hermano y padre) que ha tenido un cáncer de mama aumenta el riesgo de tener cáncer de mama, especialmente si este familiar tenía menos de 45 años en el momento del diagnóstico. Cuando varios miembros de la familia se han visto afectados por cáncer de mama y/o de los ovarios a una edad joven, debe sospecharse que existe una predisposición genética. Los principales genes implicados en las formas familiares del cáncer de mama son BRCA1 y BRCA2. El riesgo de que una persona portadora de la mutación BRCA1 tenga cáncer de mama en algún momento de su vida es de un 80–85 %,  con un 60 % de posibilidades de que el cáncer sea bilateral. La cirugía preventiva reduce el riesgo de ocurrencia del cáncer de mama y de muerte por cáncer de mama. Antes de realizar dicha operación quirúrgica, es obligatorio realizar una detenida evaluación genética y someterse a asesoramiento psicológico.
  • Antecedentes personales de cáncer de mama: haber tenido un cáncer de mama aumenta el riesgo de tener un nuevo cáncer de mama en una parte diferente del seno o en el otro seno.
  • Exposición a estrógenos y progesterona a lo largo de la vida:
  • Las mujeres que han tenido períodos menstruales que comenzaron antes de los 12 años y que terminaron después de los 55 años tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama.
  • Las mujeres que no han tenido hijos o que tuvieron su primer hijo después de los 30 años tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama.
  • Antecedentes de ciertas enfermedades mamarias benignas: el riesgo de que el cáncer de mama se desarolle es especialmente alto para las mujeres con dos enfermedades denominadas hiperplasia lobular atípica e hiperplasia ductal atípica.
  • Factores geográficos y sociales: las mujeres que viven en países occidentales y las mujeres con un nivel de educación superior tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama.
  • Uso de fármacos que contienen estrógenos y progesterona:
  • El uso de la píldora anticonceptiva oral, especialmente antes del primer embarazo aumenta el riesgo de cáncer de mama. Si una mujer ha dejado de tomar la píldora anticonceptiva oral durante diez años, el riesgo más elevado de desarrollar cáncer de mama por causa de tal medicación ya no está presente.
  • El uso de la terapia hormonal de reemplazo después de la menopausia aumenta el riesgo de cáncer de mama. Se ha confirmado la existencia de un mayor riesgo de cáncer de mama en la terapia hormonal de reemplazo que combina estrógenos y progesterona, y en menor grado en la terapia hormonal sustitutiva solo con estrógenos. El mayor riesgo de cáncer de mama se observa en mujeres que estén usando terapia hormonal o que la hayan usado recientemente. Entre las usuarias que dejaron la terapia hormonal de reemplazo hace más de 5 años, el riesgo no es mayor que en alguien que nunca utilizó la terapia hormonal de reemplazo.
  • Radioterapia de la mama durante la niñez o adolescencia: haber recibido radioterapia en la infancia o la adolescencia (generalmente para el tratamiento de linfomas) aumenta el riesgo de cáncer de mama en la adultez.
  • Sobrepeso y obesidad: tener sobrepeso o ser obesa aumenta el riesgo de tener cáncer de mama especialmente después de la menopausia. Esto es probablemente debido a la producción de estrógenos en los tejidos grasos que es la principal fuente de estrógenos después de la menopausia.
  • Consumo de alcohol y tabaquismo: el riesgo de cáncer de mama aumenta con el consumo de alcohol y el tabaquismo, pero los mecanismos no están claros.

Se sospecha que hay otros factores que están asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama, pero la evidencia no es consistente. Desafortunadamente, los factores que tienen mayor influencia en el riesgo de cáncer de mama como la edad, los genes, los antecedentes personales y familiares de cáncer de mama así como los antecedentes de hiperplasia atípica no pueden cambiarse.

Diagnóstico

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¿Cómo se diagnostica el cáncer de mama?

Puede sospecharse de la aparición de cáncer de mama en diferentes circunstancias. Las circunstancias principales son una mamografía de cribado con resultado positivo, el descubrimiento por palpación de una masa en la mama, cualquier modificación observada en la piel de la mama, por la paciente o por el médico, o el derrame de líquido de un pezón.

El diagnóstico del cáncer de mama se basa en los siguientes tres exámenes:

  1. Examen clínico. La exploración médica de las mamas y de los ganglios linfáticos cercanos incluye la inspección y la palpación.
  2. Examen radiológico. Esto incluye la realización de radiografías (mamografía) y ecografías de los senos y ganglios linfáticos contiguos. Puede ser necesario utilizar resonancia magnética de la mama en algunas pacientes, especialmente en jóvenes con tejido mamario denso, mujeres con mutaciones del gen BRCA y mujeres con implantes de gel de silicona. Puede tenerse en cuenta además la utilización de RM cuando se hallan células tumorales en un ganglio linfático sospechoso en la axila pero no se ha observado ningún tumor en la mama en la mamografía, o cuando se sospecha que hay varios tumores. Pueden realizarse exámenes adicionales como una radiografía del pecho, un ultrasonido abdominal y una escintigrafía ósea para excluir una extensión de la enfermedad o una metástasis.
  3. Examen histopatológico. Es la exploración de laboratorio del tejido de la mama y del tumor después de extirpar una muestra del tumor, proceso que se denomina biopsia. Este examen de laboratorio confirmará el diagnóstico de cáncer de mama y dará más información sobre las características del cáncer. La biopsia la realiza manualmente el médico con una aguja a menudo con la ayuda del ultrasonido para guiar la aguja en el tumor. Una vez que la aguja es introducida en el tumor, se toma una muestra. Según la aguja utilizada, se llama aspiración con aguja fina o biopsia con aguja gruesa. Más tarde se efectuará un segundo examen histopatológico al examinar el tumor y los ganglios linfáticos extirpados por cirugía.

     

Tratamiento

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Ideas erróneas comunes sobre el tratamiento de cáncer de mama

Según la Prof. Martine Piccart, experta en el tratamiento de cáncer de mama:

  • ¡El cáncer de mama no se desarrolla en días ni semanas! Siempre hay tiempo para buscar una segunda opinión acerca de las opciones de tratamiento.
  • La consulta multidisciplinaria antes de comenzar el tratamiento es muy importante y no debe subestimarse. El médico tratante y el médico de cabecera deben conseguir el informe escrito de esta consulta.
  • La importancia del examen patológico del tumor a menudo se subestima. ¡Toda la estrategia del tratamiento depende de un examen patológico, bien estandarizado y realizado cuidadosamente en un laboratorio muy experimentado! Pedir un segundo examen patológico independiente es una buena idea cuando la prueba se ha hecho en un laboratorio con experiencia limitada en el diagnóstico del cáncer de mama.
  • Acceder a nuevos agentes o estrategias en el contexto de ensayos clínicos bien diseñados y realizados con cuidado aporta más beneficios que riesgos en todas las etapas de la enfermedad. Las pacientes deben preguntar a sus médicos qué ensayos clínicos son relevantes para ellas.
  • Son posibles los embarazos después del cáncer de mama, especialmente si los ovarios no resultan dañados por el uso de determinados fármacos quimioterapéuticos que resultan tóxicos para ellos.  Se debe hablar con anticipación y abiertamente sobre esto con las mujeres jóvenes que quieren conservar su fertilidad. En las mujeres que quedan embarazadas tras finalizar la terapia para el cáncer de mama, ni un embarazo ni la posterior lactancia aumentan la probabilidad de una recaída.

 

¿Qué es importante saber para obtener el tratamiento óptimo?

Los médicos necesitan recopilar diversos tipos de información para decidir cuál puede ser el mejor tratamiento. Esta información concierne al paciente y al cáncer.

Información relevante sobre la paciente

  • Historial médico personal
  • Antecedentes de cáncer en familiares (especialmente de mama y ovarios)
  • Situación con respecto a la menopausia que, en algunos casos, exige la extracción de una muestra de sangre para medir la concentración de algunas hormonas en la sangre (estradiol y FSH)
  • Resultados del examen clínico efectuado por el médico
  • Estado de salud general
  • Resultados de los análisis de sangre realizados para valorar los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas, y para excluir problemas hepáticos, renales y óseos.

Información relevante sobre el cáncer

  • Estadificación

Los médicos utilizan la estadificación para evaluar los riesgos y el pronóstico asociado a las características específicas de la paciente y el tipo de cáncer implicado. El sistema de estadificación TNM se utiliza de forma generalizada. La combinación del tamaño del tumor (T) y la invasión del tejido circundante, la implicación de los ganglios linfáticos (N), y de la metástasis (M) o la extensión del cáncer a otro órgano del cuerpo, clasificarán el cáncer en uno de los siguientes estadios.

El estadio es fundamental para decidir el tratamiento. Cuanto menos avanzado es el estadio, mejor es el pronóstico. La estadificación se realiza generalmente dos veces: después del examen clínico y radiológico, y después de la cirugía. Si se ha realizado una operación quirúrgica, la estadificación también puede verse influida por la exploración en laboratorio del tumor y de los ganglios linfáticos extirpados.

Pueden realizarse exploraciones radiológicas adicionales, como radiografías de tórax, ecografía abdominal o centellografía ósea para asegurarse de que no hay metástasis en los pulmones, el hígado ni los huesos. Únicamente deberían realizarse TAC o RM del cerebro si hay síntomas que indican que podría estar afectado. Todas estas exploraciones únicamente suelen recomendarse para los estadios II o superior (véase la sección que sigue). También se tienen en cuenta para las pacientes en las que se prevé tratamiento prequirúrgico. En otro caso, para pacientes con tumores pequeños y sin ganglios linfáticos sospechosos (estadio I), no hay razón alguna para realizar todos estos exámenes.

La siguiente tabla presenta los diferentes estadios para el cáncer de mama. Las definiciones son muy técnicas por lo que se recomienda que pida a los médicos más explicaciones.

 

Estadio

Definición

Estadio 0

Las células anómalas continúan contenidas en el conducto en el que aparecieron en un principio.

Estadio I

El tumor mide menos de 2 cm y pueden encontrarse pequeños grupos de células cancerosas en los ganglios linfáticos.

El cáncer de mama de estadio I se divide en los estadios IA y IB.

Estadio II

El tumor mide menos de 2 cm y se ha extendido a los ganglios linfáticos en la axila o el tumor mide entre 2 cm y 5 cm de diámetro, pero no se ha extendido a los ganglios linfáticos en la axila.

El cáncer de mama de estadio II se divide en los estadios IIA y IIB.

Estadio III

El tumor puede tener cualquier tamaño, pero:

  • se ha extendido a la pared torácica y/o la piel de la mama
  • se ha extendido a por lo menos 10 ganglios linfáticos en la axila o los ganglios linfáticos en la axila están unidos entre sí o a otras estructuras
  • se ha extendido a los ganglios linfáticos cerca del esternón (tórax óseo).
  • se ha extendido a los ganglios linfáticos debajo o encima de la clavícula

El cáncer de mama de estadio III se divide en los estadios IIIA, IIIB, y IIIC

Estadio IV

El cáncer se ha extendido a otros órganos del cuerpo, con mayor frecuencia a los huesos, pulmones, hígado o cerebro. Dichos depósitos tumorales distantes se denominan metástasis.

El tumor obtenido mediante biopsia se examinará en el laboratorio. El método y resultado de tal exploración se denomina histopatología. Se realiza una segunda exploración histopatológica de los tejidos obtenidos mediante extracción quirúrgica del tumor y de los ganglios linfáticos. Es muy importante confirmar los resultados de la biopsia y ofrecer más información sobre el cáncer. Los resultados del examen de la biopsia deben incluir:

  • Tipo histológico

La asignación del tipo histológico se basa en el tipo de células que componen el tumor. Los diversos tipos de cáncer de mama se forman en los tejidos de la mama, habitualmente en los conductos o en los lobulillos. Los principales tipos histológicos de cáncer de mama son carcinomas ductales y carcinomas lobulares. El examen histopatológico también clasificará el cáncer como invasivo o no invasivo. Los cánceres no invasivos también se llaman cánceres in situ.

La asignación del grado se basa en la heterogeneidad de las células tumorales, la estructura arquitectónica del tejido que forman y la frecuencia de mitosis (división celular) de las células tumorales. Un tumor bien diferenciado (de grado 1) presenta poca heterogeneidad de células, conserva su estructura arquitectónica y tiene pocas mitosis. Un tumor poco diferenciado (de grado 3) presenta una heterogeneidad elevada, pérdida de su arquitectura y muchas mitosis. Un tumor con diferenciación moderada (grado 2) se encuentra entre los grados 1 y 3. Cuanto más bajo sea el grado, mejor es el pronóstico.

Cuando se planea un tratamiento sistémico antes de la cirugía, los resultados de la biopsia deberían incluir el estado de los receptores hormonales y el estado de HER2. Cuando no se prevé ningún tratamiento sistémico antes de la operación quirúrgica, pueden determinarse estos en el tumor (o en los ganglios linfáticos) después de su extirpación mediante cirugía.

  • Estado de los receptores hormonales de estrógeno y progesterona

Las células tumorales pueden presentar receptores para estrógeno y receptores para progesterona en su superficie o dentro de la célula. Las células de algunos tumores presentan un alto nivel de receptores. Esto significa que su crecimiento y multiplicación están estimulados por hormonas. Los tumores con una concentración elevada de receptores de estrógenos (ER+) y/o de progesterona (PR+) presentan mejor pronóstico que los tumores que carecen de receptores de estrógenos (ER-) y/o de receptores de progesterona (PR-).

  • Estado HER2

HER2 es una proteína de la superficie celular que se encuentra en aproximadamente un 20 % de los casos de cáncer de mama y está implicada en el crecimiento y la migración celular. El estado del tejido tumoral en relación con HER2 puede analizarse mediante diversos análisis en laboratorio: inmunohistoquímica (IHC), hibridación mediante fluorescencia in situ (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH). Un cáncer es positivo para HER2 cuando el resultado del análisis mediante IHC es 3+ o el resultado de una prueba FISH o CISH es positiva según el informe de anatomía patológica. En caso contrario, el estado de HER2 es negativo. Antes de disponer de terapia dirigida contra HER2, los tipos de cáncer positivos para HER2 tenían una conducta más agresiva que otros cánceres.

  • Perfiles de expresión multigénica

En la biopsia también puede realizarse la cuantificación de la expresión de diversos conjuntos de genes expresados por el tumor. Tales análisis de las características  multigénicas no se realizan de forma habitual, pero pueden ayudar a predecir el riesgo de recurrencia y la probabilidad de obtener beneficios utilizando quimioterapia.

  • Índice de marcado del Ki-67

El Ki-67 es una proteína que se halla en el núcleo de las células cuando se dividen, pero no cuando se encuentran en reposo. El índice de marcado del Ki-67 indica el porcentaje de células en las que puede encontrarse el Ki-67. El análisis de la proporción de las células en división es un método para determinar el nivel de proliferación del tumor. Los tumores de multiplicación rápida crecen con más rapidez y tienen un peor pronóstico que los tumores de multiplicación lenta pero, al mismo tiempo, son más sensibles a la quimioterapia.

Es importante saber que los análisis que se utilizan para definir el estado de los receptores hormonales y de HER2 pueden producir un resultado incorrecto; ninguna prueba de las que se usa actualmente para evaluar el estado de HER2 es fiable al 100 %. Además, también es posible que el trozo de tejido examinado clasifique el tumor como negativo para HER2, pero que la exploración de otro trozo de tumor lo hubiera clasificado como positivo para HER2. Esta es la razón por la que, siempre que sea posible, deben realizarse estos análisis sobre los tejidos de biopsia y los tejidos tumorales extirpados mediante la operación quirúrgica.

Otra parte de gran importancia en la exploración histopatológica después de la extracción tumoral mediante operación quirúrgica es comprobar si se ha extirpado el tumor en su totalidad. Esto se hace analizando si los bordes del tumor observados al microscopio están completamente rodeados  por tejido normal. Esto se indica como márgenes de resección negativos, lo cual indica que es muy posible que se haya extirpado el tumor completo o como márgenes de resección positivos, lo que indica que es muy probable que no se haya extirpado todo el tumor.

  • Sensibilidad hormonal

Basándose en el análisis de la biopsia o del tumor extirpado mediante la operación quirúrgica, los tumores se clasifican en tres grupos en virtud de su estado en relación con los receptores hormonales:

  • sensibles a las hormonas (ER+ y/o PR+), cuando se han detectado en las células cancerosas receptores de estrógenos o progesterona;
  • no sensibles a las hormonas (ER- y PR-), cuando no se han detectado en las células cancerosas receptores de estrógenos o progesterona;
  • un tercer grupo intermedio con respuesta incierta a las hormonas.

Basándose en este análisis, se toma la decisión sobre si agregar tratamiento hormonal. Un tratamiento hormonal normalmente detiene o enlentece el crecimiento de los tumores sensibles a las hormonas porque estos tumores las necesitan para crecer, pero no producirá efecto alguno sobre el crecimiento de los tumores que no son sensibles a las hormonas.

  • Subtipos intrínsecos de cáncer de mama

La combinación de los resultados relativos al estado de los receptores hormonales, el estado de HER2 y el índice de marcado de Ki-67 se utiliza para clasificar el cáncer de mama en cinco subtipos. Esto es también importante para saber qué tratamientos pueden resultar más efectivos. En la tabla que se incluye a continuación se presentan los cinco subtipos. Esta clasificación es bastante técnica, y se recomienda pedir una explicación más detallada a un médico.

 

Subtipo de cáncer de mama

Estado de los receptores de hormonas

Estado de HER2

Estado de Ki-67

Luminal A

ER+ y/o PR+

Negativo para HER2

Bajo (< 14 %)

Luminal B negativo para HER2

ER+ y/o PR+

Negativo para HER2

Alto

Luminal B positivo para HER2

ER+ y/o PR+

Positivo para HER2

Cualquiera

No luminal, positivo para HER2

ER- y PR-

Positivo para HER2

Cualquiera

Triple negativo

ER- y PR-

Negativo para HER2

Cualquiera

 

¿Cuáles son las opciones de tratamiento?

La planificación del tratamiento implica un equipo multidisciplinar de profesionales médicos. Este encuentro de diferentes especialistas se denomina reunión multidisciplinar  o revisión por el comité de tumores. En esta reunión se discutirá la planificación del tratamiento basándose en la información relevante que se resume previamente.

El tratamiento combinará generalmente los métodos de intervención que:

  • Ataquen el cáncer localmente, como la cirugía o la radioterapia.
  • Ataquen las células cancerosas en todo el cuerpo por medio de la terapia sistémica como la quimioterapia, la terapia hormonal y la terapia dirigida contra HER-2.

La duración del tratamiento dependerá de las características de las células tumorales y del estadio del cáncer, así como de la edad, el estado menopáusico y las comorbilidades de la paciente.

Los tratamientos indicados abajo tienen sus beneficios, sus riesgos y sus contraindicaciones. Se recomienda que pregunte a un oncólogo acerca de los beneficios y riesgos previstos de cada tratamiento para estar informado de sus consecuencias. Se dispone de varias opciones para algunos tipos de tratamiento. Después de evaluar los beneficios y los riesgos de un tipo específico de tratamiento, puede tomarse la decisión correcta.

 

Plan de tratamiento para el cáncer no invasivo (Estadio 0)

Un cáncer no invasivo no se ha extendido fuera del conducto (carcinoma ductal in situ). Las opciones de tratamiento incluyen las siguientes dos posibilidades de tratamientos locales.

  • Se extirpa el tumor o una parte de la mama, pero no la mama entera. Esto se llama cirugía conservadora de la mama. A esto suele seguirle la irradiación de la mama completa, excepto en las pacientes con riesgo muy bajo de recurrencia, en las que puede omitirse la radiación. Puede pensarse en la radiación adicional (llamada refuerzo o “boost”) a la zona de la cual se extirpó el tumor para pacientes con riesgo elevado de recurrencia local; por ejemplo, en pacientes muy jóvenes.
  • Se extirpa la mama completa mediante mastectomía, sin los músculos y piel que rodean la mama. Cuando se realiza la mastectomía, no es necesario realizar radioterapia adicional para cáncer no invasivo.

Además, puede considerarse el tratamiento con tamoxifeno, un fármaco que contrarresta la acción de los estrógenos en la mama, si el tumor es positivo para los receptores de estrógenos, puesto que reduce el riesgo de recurrencia, es decir, de que vuelva a producirse cáncer en la mama. El tamoxifeno también reduce el riesgo de aparición de cáncer en la mama contralateral, es decir, cáncer en la otra mama.

La neoplasia lobular, que antes se denominaba carcinoma lobular in situ, se considera ahora un factor de riesgo para la aparición futura de cáncer de mama en ambas mamas. Por lo tanto, requiere un análisis con el médico para decidir si seguir una estrategia de vigilancia mediante seguimiento estrecho, una estrategia de tratamiento o ambas.

 

Plan de tratamiento para el cáncer invasivo (Estadio I a III)

Un cáncer invasivo se ha extendido fuera del conducto (carcinoma ductal invasivo) o fuera del lóbulo (carcinoma lobular invasivo). El tratamiento atacará al cáncer localmente, así como a las células cancerosas que hayan podido diseminarse por todo el cuerpo.

En la mayoría de los casos, el tratamiento consistirá en cirugía, radioterapia y terapia sistémica. El tratamiento de las células cancerosas que se han diseminado a otras partes del cuerpo puede hacerse con la ayuda de hormonoterapia, quimioterapia o terapia dirigida contra HER2.

Para tumores de más de 2 cm de diámetro, se prefiere en ocasiones la utilización de terapia sistémica como primer tratamiento, puesto que la reducción del tumor con fármacos puede facilitar el tratamiento local y permitir la conservación de la mama. La operación quirúrgica suele venir precedida de quimioterapia en la mayoría de los casos de cáncer en estadios IIIA y IIIB. Esto se denomina quimioterapia neoadyuvante. También está indicada para reducir el tamaño del tumor de forma que permita realizar una operación quirúrgica que conserve la mama. En los casos en los que los tumores son positivos para HER2, se agrega trastuzumab.

 

Cirugía

La cirugía se realizará bajo anestesia general. El cirujano extirpará el tumor y algunos ganglios linfáticos en la misma operación mediante uno de dos métodos:

  • Extirpación del tumor o una parte de la mama que incluye el tumor, pero sin extirpar la mama en su totalidad, lo cual se llama cirugía conservadora de la mama.
  • Extirpación de toda la mama, pero no los músculos y la piel que la rodean. Esto se llama mastectomía total.

La elección entre la cirugía conservadora de la mama y la mastectomía total depende de las características del tumor, del tamaño de la mama y de las preferencias de la paciente. Algunas pacientes requieren mastectomía a causa del tamaño de tumor, de las múltiples localizaciones del tumor(es) en la mama u otras razones. Esto tiene que ser discutido con los médicos. Actualmente, en Europa occidental puede realizarse la operación quirúrgica con conservación de la mama en 2 de cada 3 mujeres que presentan cáncer de mama.

Algunas pacientes reciben un tratamiento antes de la operación quirúrgica (neoadyuvante) con la intención de reducir el tamaño del tumor y de permitir la operación quirúrgica que conserve la mama. Una vez el tratamiento neoadyuvante ha producido sus efectos, el médico pedirá que se efectúe una RM para comprobar si sería posible conservar la mama sin reducir las posibilidades de curación. En algunos casos seguirá siendo necesario extirpar toda la mama.

Para aquellas mujeres que requieran mastectomía, puede recomendarse una reconstrucción mamaria, que puede ser inmediata o retardada (por razones médicas o por decisión personal). No es necesario que las pacientes esperen 2 años después de la mastectomía antes de ofrecerles la reconstrucción. Tampoco es verdad que la reconstrucción de las zonas afectadas haga más difícil la detección de una reaparición del cáncer.

También se extirparán uno o varios ganglios linfáticos de la axila

Esta eliminación es muy importante para saber si el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos, pero tiene un efecto limitado a la hora de tratar el cáncer. Pueden realizarse dos tipos de cirugía de los ganglios linfáticos:

  • El cirujano realiza a una biopsia del ganglio linfático centinela. Después de inyectar un marcador cerca del tumor, el marcador será transportado de manera natural a los vasos linfáticos y después a los ganglios linfáticos. Con la ayuda de una sonda, el cirujano podrá identificar en qué ganglios linfáticos está situado el marcador. Extirpará los ganglios linfáticos para verificar si hay células cancerosas. Mientras la paciente todavía está en el quirófano se hará un examen rápido de los ganglios linfáticos. Si se encuentran células cancerosas en ellos, el cirujano realizará, generalmente, una disección axilar (ver abajo). Para aquellas pacientes cuyos tumores midan menos de 5 cm de diámetro, puede no ser necesaria la disección axilar si la exploración muestra que únicamente 1 o 2 ganglios centinelas contienen células cancerosas.
  • O el cirujano realiza una disección axilar. El cirujano hace una incisión bajo el brazo y extirpa el tejido blando donde están situados los ganglios linfáticos. Se comprobará si en estos ganglios linfáticos hay presencia de células cancerosas.

La biopsia de los ganglios centinelas causa menos hinchazón (linfoedema) de los brazos y rigidez de los hombros que la disección axilar. Se recomienda la biopsia de los ganglios centinelas para el cáncer de mama en estadios I y II, a no ser que los ganglios linfáticos afectados puedan detectarse en el preoperatorio mediante exploración física o ecografía. En los estadios superiores, se realizará una disección axilar.

Examen de laboratorio del tumor y de los ganglios linfáticos extirpados en la cirugía

Una vez que el tumor y los ganglios linfáticos han sido extirpados, se examinarán en el laboratorio para:

  • Confirmar los resultados de la biopsia en relación con el tipo histológico, grado, estado de los receptores hormonales, estado de HER2 y posiblemente el perfil de expresión multigénica.
  • Medir el tamaño del tumor y ver si se ha extendido a los tejidos circundantes.
  • Comprobar si las células cancerosas han invadido los vasos linfáticos o sanguíneos, lo cual indicaría que es muy probable que el cáncer se haya extendido fuera de la mama.
  • Comprobar si se ha extirpado todo el tumor y que los márgenes carezcan de tejido tumoral.
  • Comprobar si las células cancerosas se han extendido a los ganglios linfáticos y contar el número de ganglios linfáticos afectados.

Segunda cirugía

Algunas pacientes pueden ser operadas una segunda vez. Las dos principales razones son:

  • Si los márgenes de la resección fueron positivos, el tumor no está totalmente rodeado por tejido normal. La nueva operación quirúrgica debería extirpar el resto del tumor.
  • Si después de un examen más completo de los ganglios linfáticos a partir de la biopsia del ganglio linfático centinela, resulta que contienen células cancerosas. Generalmente se realizará una disección axilar. Para pacientes con tumores de tamaño inferior a 5 cm de diámetro, puede que no sea necesario realizar la disección axilar si la exploración muestra que únicamente 1 o 2 ganglios centinelas contienen células cancerosas.

Terapia adyuvante

La terapia adyuvante es un tratamiento administrado además de la operación quirúrgica. Para las pacientes con cáncer de mama en estadios I a III, las terapias adyuvantes posibles son: radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia y terapia dirigida. En este marco, la radioterapia es un tratamiento local, mientras que la quimioterapia, la hormonoterapia y la terapia dirigida pueden alcanzar las células cancerosas que pueden haberse diseminado a otras partes del cuerpo, por eso  se denominan terapias sistémicas.

 

Radioterapia

La radioterapia es el uso de radiación para matar células cancerosas. En general, las células cancerosas tienen menos capacidad de recuperación de los daños por radiación que las células normales.

Se recomienda esta opción para casi todos los cánceres de mama invasivos. Es posible que un cierto número de pacientes no se beneficie de la radioterapia que, por lo tanto ésta podría omitirse. Esto concierne a pacientes mayores de 70 años con un tumor menor de 2 cm de diámetro que responde a las hormonas. Además, debería comprobarse que se ha extirpado todo el tumor mediante la operación quirúrgica y que los márgenes no están afectados por el cáncer.

La radioterapia en el cáncer de mama tiene como objetivo destruir las células cancerosas utilizando radiación de alta energía a nivel local generada por un dispositivo de radioterapia.

  • Después de una cirugía conservadora de mama, la radioterapia está muy recomendada para todas las pacientes: la radioterapia de toda la mama, generalmente seguida de una irradiación adicional (llamada refuerzo o “boost”) del área donde el tumor ha sido extirpado.
  • Después de una mastectomía, la radioterapia está recomendada o debe ser considerada en pacientes con un tumor grande y/o en quienes se han encontrado células cancerosas en los ganglios linfáticos de la axila. La radioterapia se centrará en el tórax y, en algunos casos, también en las zonas de los ganglios linfáticos regionales. Cuando hay una clara y extensa diseminación de las células cancerosas a los ganglios linfáticos sobre la clavícula o detrás del esternón, el campo de irradiación puede ampliarse para incluir estas zonas.

La dosis de radiación que debe administrase es de entre 45 y 50 Grays (Gy). Un Gray es la unidad que se utiliza para medir la cantidad de radiación administrada en radioterapia. Esta dosis total se divide en fracciones y cada fracción se administra durante una sesión de radioterapia. Habitualmente se prevén entre 25 y 28 fracciones para el cáncer de mama, pero un tratamiento más breve, que usa 16 fracciones, ha demostrado tener la misma eficacia sin un aumento de los efectos secundarios. Cuando se planea una dosis de refuerzo, se administran entre 10 y 16 Gy más en fracciones de 2 Gy. El objetivo de administrar el tratamiento en fracciones es reducir el riesgo de daños importantes a los tejidos normales y aumentar la probabilidad de control tumoral a largo plazo.

Para reducir la duración del tratamiento y para evitar que la paciente tenga que acudir entre 16 y 35 veces a la unidad de radioterapia, se ha intentado administrar la radioterapia durante la operación quirúrgica. Esto se ha denominado irradiación parcial acelerada de la mama. Están llevándose a cabo las investigaciones, pero los resultados preliminares indican que podría tenerse en cuenta para pacientes con al menos 50 años de edad, con un tumor único de tamaño inferior a 3 cm de diámetro y márgenes de resección de más de 2 mm, sin diseminación a los ganglios linfáticos. Además, el tumor debería presentar determinadas características histológicas (histología no lobular sin componente intraductal y sin invasión linfovascular). Este tipo de radioterapia requiere dispositivos específicos de los que no disponen muchos centros, ya que la investigación continúa en curso.

 

Terapia sistémica

El objetivo de la terapia sistémica es actuar sobre las células cancerosas que pudieran haber alcanzado otras partes del cuerpo.

Las características del tejido tumoral identificado por el análisis en laboratorio de la biopsia y del tumor extirpado quirúrgicamente resultan esenciales para decidir qué tratamiento o combinación de tratamientos es más adecuado. Estas características tumorales incluyen el tamaño del tumor, tipo histológico, grado, márgenes de resección, número de ganglios linfáticos afectados, estado de los receptores hormonales, estado de HER2 y, si se dispone de él, perfil de expresión multigénico. La edad, el estado respecto a la menopausia de la paciente y sus trastornos médicos son los factores de la paciente importantes para tomar una decisión informada sobre el tratamiento sistémico adyuvante.

Para cada mujer, la elección debe tener en cuenta los posibles beneficios, los posibles efectos secundarios y las preferencias de la paciente.                                                                                                        

Para la terapia sistémica pueden usarse tres tipos de tratamiento: hormonoterapia, quimioterapia y tratamiento dirigido contra el receptor HER2.

Los tumores se clasifican en tres grupos de acuerdo con el estado de los receptores hormonales: sensible a las hormonas (RE+ y/o RP+), no sensible a las hormonas (RE- y RP-) y un tercer grupo intermedio con receptividad hormonal variable. Generalmente, un tratamiento hormonal detendrá o enlentecerá el crecimiento de tumores sensibles a las hormonas ya que estos tumores necesitan hormonas para crecer, pero no tendrá ningún efecto en el crecimiento de los tumores no sensibles a las hormonas.

  • Las pacientes con tumores sensibles a las hormonas pueden recibir solo terapia hormonal o una combinación de terapia hormonal y quimioterapia.
  • Las pacientes con tumores de receptividad hormonal dudosa pueden recibir una combinación de terapia hormonal y quimioterapia.
  • Las pacientes con tumores no sensibles a las hormonas deben recibir quimioterapia, pero ninguna terapia hormonal.

 

La terapia hormonal

La terapia hormonal consiste en la aplicación independiente o en la combinación de dos de los siguientes tratamientos:

  • Un fármaco denominado tamoxifeno que contrarresta la acción de los estrógenos sobre la mama, que están activos tanto en pacientes pre- como posmenopáusicas.
  • Un fármaco de la familia de los inhibidores de la aromatasa como anastrozol, exemestano o letrozol que inhiben la producción de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.
  • Un fármaco de la familia de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina que baja el nivel de estrógenos en mujeres premenopáusicas.
  • Ovariectomía, la extirpación de los ovarios en mujeres premenopáusicas.

La elección de la terapia hormonal se basa en el estado menopáusico de la paciente.

Para pacientes en quienes la menopausia todavía no ha comenzado (pacientes premenopáusicas), los tratamientos habituales son tamoxifeno únicamente durante 5 años, o la combinación de ovariectomía bilateral o un fármaco de la familia de los análogos hormonales liberadores de gonadotropina y tamoxifeno durante 5 años. El tamoxifeno no debe usarse de forma simultánea con quimioterapia.

En pacientes posmenopáusicas, se prefiere utilizar los inhibidores de la aromatasa durante cinco años en mujeres con alto riesgo, pero para las pacientes tratadas con tamoxifeno, debe considerarse un cambio después de dos o tres años a un inhibidor de la aromatasa durante dos o tres años. Las pacientes tratadas con inhibidores de la aromatasa tienen un riesgo elevado de padecer osteoporosis. Esto debe contrarrestarse con suficiente ingesta de calcio y vitamina D. Hay otras exploraciones, como la medición de la densidad mineral ósea y tratamientos, como los bifosfonatos, disponibles para combatir la osteoporosis.

El tamoxifeno aumenta ligeramente el riesgo de formación de coágulos de sangre y se debe interrumpir si está previsto realizar una intervención quirúrgica. También duplica el riesgo de cáncer de endometrio (un cáncer del útero).

 

La quimioterapia

La quimioterapia para el cáncer de mama en estadio temprano consiste en la combinación de dos o tres fármacos contra el cáncer que se administran conforme a un protocolo preciso. Para el cáncer de mama, el tratamiento suele administrarse durante 4 a 8 ciclos (un ciclo es un período de tiempo de 2 a 4 semanas con una dosis, duración y secuencia de fármacos precisos, que incluye un período de descanso antes del inicio de un nuevo ciclo).

No está claro qué combinación de fármacos es la mejor, pero se recomienda que contenga doxorrubicina o epirrubicina, fármacos contra el cáncer de la familia de las antraciclinas. La evaluación del funcionamiento cardíaco resulta importante antes de la administración del tratamiento con antraciclinas. Sin embargo, los regímenes sin antraciclinas han demostrado ser igual de efectivos; por ejemplo, la combinación de docetaxel y ciclofosfamida. Los tratamientos suelen llamarse mediante acrónimos que utilizan la inicial del nombre de cada fármaco (por ejemplo, FEC indica la combinación de fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida). En el caso de pacientes frágiles o ancianas, puede ser apropiado el tratamiento CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo).

Otra opción, especialmente para las mujeres cuyas células tumorales afectan a los ganglios linfáticos, es combinar una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina) con un taxano (paclitaxel), preferentemente administrados uno después de otro, en lugar de simultáneamente.

 

Terapia dirigida contra HER2

Para los casos de cáncer positivos para HER2 (cuando los resultados de la exploración en laboratorio indica que la prueba IHC obtiene como resultado «3+» o las pruebas FISH o CISH obtienen un resultado «positivo»), se usan tratamientos sistémicos dirigidos contra HER2. El trastuzumab es un fármaco efectivo en pacientes con tumores positivos para HER2, independientemente del tamaño del tumor y de su estado hormonal. En los estudios realizados para evaluar su eficacia como tratamiento adyuvante, trastuzumab se administró siempre en combinación con quimioterapia. No está claro si el uso adyuvante de trastuzumab sin quimioterapia produce un efecto positivo.

La duración estándar recomendada del tratamiento adyuvante con trastuzumab es de 1 año. Están pendientes de saberse los resultados de los estudios que comparan esta duración estándar con duraciones más breves o largas.

El trastuzumab puede administrarse junto con paclitaxel o carboplatino, pero no debe administrarse con doxorrubicina ni epirrubicina, ya que tanto estos dos últimos fármacos como el trastuzumab son tóxicos para el corazón. El trastuzumab no puede administrarse a pacientes cuyo funcionamiento cardíaco es anómalo. En caso de duda, debería evaluarse el funcionamiento cardíaco antes de la administración del tratamiento con trastuzumab.

 

Plan de tratamiento para el cáncer metastático (Estadio IV)

Un cáncer de mama metastático se ha extendido a otras partes del cuerpo. Las localizaciones más frecuentes de las metástasis en el cáncer de mama son los huesos, el hígado, el pulmón y el cerebro. Puesto que las células tumorales se han diseminado a otras partes del cuerpo, la terapia sistémica es el pilar del tratamiento. Aproximadamente un 5 % de las mujeres con cáncer de mama presentan metástasis en el momento del diagnóstico.

 

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático:

  • El objetivo principal del tratamiento es mantener o mejorar la calidad de vida. Debe ofrecerse a las pacientes atención psicológica, social y de apoyo.
  • Deben hablarse con la paciente y su familia los objetivos realistas del tratamiento y debe animarse a la paciente a que tome parte activa en todas las decisiones. Las preferencias de la paciente deben tenerse siempre en cuenta, incluyendo sus preferencias sobre los aspectos prácticos del tratamiento (por ejemplo su administración por vía oral o intravenosa).

En muchos hospitales las enfermeras especialistas en mama pueden ofrecer apoyo crucial a las pacientes, y deberían estar disponibles para todas ellas.

 

Cirugía y radioterapia

Algunas pacientes que tienen  metástasis pueden beneficiarse de la extracción del tumor de mama primario mediante operación quirúrgica o su tratamiento mediante radioterapia. Ocasionalmente, también puede utilizarse la cirugía para tratar pacientes con una única metástasis o muy pocas; por ejemplo, en el hígado, pulmón o cerebro. También se usa radioterapia para tratar las metástasis óseas y cerebrales.

 

Terapia sistémica

El objetivo de la terapia sistémica es actuar de forma simultánea sobre las células cancerosas en diversos órganos que tienen metástasis. Las opciones de terapia sistémica son las mismas que para el cáncer invasivo sin metástasis (hormonoterapia, quimioterapia y terapia dirigida contra HER2) junto con agentes biológicos como el bevacizumab o el everolimus Si se usa quimioterapia, su composición y duración debe adaptarse a cada paciente individualmente.

La elección de terapia sistémica depende del estado de los receptores hormonales, el estado de HER2, la urgencia de obtener una respuesta y los tratamientos anteriores y su efectividad.

 

Terapia hormonal

La hormonoterapia es el tratamiento de elección para las pacientes con cáncer de mama metastásico que responde a las hormonas (ER+ y/o PR+). La elección de hormonoterapia depende del estado de menopausia y de la hormonoterapia anterior administrada.

  • Para pacientes premenopáusicas:
  • Si no hubo tratamiento previo con tamoxifeno o si el uso de tamoxifeno se ha interrumpido durante más de 12 meses, la opción de preferencia es tamoxifeno con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina u ovariectomía.
    • De no ser así, inhibidores de la aromatasa como anastrozol, exemestano o letrozol en combinación con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, o bien, ovariectomía. Además de este tratamiento se recomienda la administración de complementos de calcio y vitamina D.
  • Para pacientes posmenopáusicas:
    • Si no hubo tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa como anastrozol, exemestano o letrozol o si se lo interrumpe durante más de 12 meses, la hormonoterapia es la opción de preferencia. Se recomienda la administración de complementos de calcio y vitamina D además de este tratamiento.
    • De no ser así, pueden utilizarse tamoxifeno, fulvestrant, megestrol o andrógenos.
    • Cuando hay signos de que el cáncer está progresando o reapareciendo a pesar del uso de anastrazole o letrazole, pude usarse una combinación de exemestane y everolimus (La combinación del everolimus y el tamoxifenopodría ser otra opción, pero en Europa todavía no pude ser ofrecida a las pacientes).

El cáncer cambia con el tiempo y es posible que un cáncer ER+ se convierta en ER- o que uno ER+ se vuelva resistente a hormonoterapia.

Debe ofrecerse la administración de quimioterapia o la participación en ensayos clínicos a las pacientes con evidencia clara de resistencia a la hormonoterapia.

 

Terapia dirigida contra HER2

Una terapia dirigida contra HER2 como el trastuzumab o el lapatinib debe ofrecerse en las etapas tempranas a todas las pacientes con enfermedad metastásica positiva para HER2, junto con la quimioterapia, la hormonoterapia  o sola.  Estas recomendaciones deben tomarse en cuenta si la paciente no recibió esa terapia previamente y si no tiene contraindicaciones, por ejemplo insuficiencia cardíaca. Si el cáncer continúa extendiéndose y progresando mientras se trata a la paciente con trastuzumab, puede continuarse la administración de trastuzumab con una quimioterapia diferente. Puede administrarse el fármaco lapatinib, un fármaco que se administra por vía oral que también tiene como diana el receptor de HER2, en combinación con capecitabina (un fármaco para quimioterapia por vía oral). La elección del tratamiento debe analizarse con un oncólogo.

Dos nuevos medicamentos, pertuzumab y ado-trastuzumab emtansine, podrían estar disponibles muy pronto en Europa para pacientes con tumores HER-2 positivos.

Quimioterapia

La quimioterapia debe ofrecerse a:

  • Las pacientes que presentan tumores de crecimiento rápido que afectan a los órganos vitales (por ejemplo, amplia afectación del hígado) donde es necesaria una respuesta inmediata al tratamiento sistémico.
  • Pacientes con cánceres que no son sensibles a las hormonas y son HER2 negativo. Tales tipos de cáncer se denominan triple negativos (ER-, PR- y HER2-), y la principal opción de tratamiento para ellos es la quimioterapia. Las pacientes con cánceres que responden a las hormonas y que no responden a hormonoterapia o que han dejado de responder a ella.

Si las pacientes han recibido previamente quimioterapia con antraciclinas (epirrubicina o doxorrubicina), debe ofrecérseles quimioterapia que incluya un taxano (paclitaxel o docetaxel).

Con mucha frecuencia se prefiere la quimioterapia con un único fármaco a una combinación de fármacos, porque se asocia con una mejor calidad de vida sin reducción de la duración de la supervivencia. La duración de la quimioterapia debe adaptarse para cada paciente.

En general en pacientes con tumores triple negativos las metástasis son más frecuentes y la progresión de la enfermedad más rápida, por lo tanto debe ofrecerse una combinación de fármacos.

Es posible continuar la quimioterapia después de que la paciente haya recibido tres tipos diferentes de tratamiento si ella se encuentra  en buen estado general de salud y su tumor ha respondido (ha mostrado reducción en tamaño) a la quimioterapia anterior.

 

Otras terapias biológicas

El bevacizumab es un medicamento que podría disminuir el desarrollo de vasos sanguíneos alrededor del tumor. En Europa, está disponible solo para pacientes con cáncer de mama metastásico y en combinación con un medicamento de primera línea (paclitaxel o capecitabine). Esta combinación podría ser considerada en ciertos pacientes con pocas opciones de tratamiento, después de una evaluación de los posibles efectos secundarios y los beneficios esperados. El bevacizumab ya no se encuentra autorizado para pacientes con cáncer de mama en Estados Unidos.

 

Otras terapias

Puede usarse radioterapia como tratamiento paliativo para el manejo de las metástasis óseas, cerebrales u otras masas tumorales locales como lesiones de tejido blando neoplásico.

Deben utilizarse bifosfonatos para el tratamiento de la hipercalcemia y cuando existen metástasis óseas. El objetivo es aliviar el dolor e impedir las consecuencias de las metástasis óseas, como las fracturas. Los bifosfonatos existen en formas orales o intravenosas. En general, son muy bien tolerados, pero en casos raros pueden inducir una complicación llamada osteonecrosis de la mandíbula, que se trata de lesiones de las mandíbulas superior o inferior con denudación ósea que tardan mucho tiempo en sanar. Esta complicación se produce con más frecuencia en pacientes con dientes en mal estado; por lo tanto, se recomienda realizar una revisión dental antes de un tratamiento con bifosfonatos.

El denosumab es un tratamiento nuevo que se utiliza para las metástasis óseas. Parece ser ligeramente más eficaz que los bifosfonatos en la prevención de complicaciones óseas y producir menos toxicidad hepática. Como los bifosfonatos, puede producir osteonecrosis de la mandíbula.

A menudo se proponen ensayos clínicos sobre nuevos fármacos a pacientes con cáncer metastático. Debe fomentarse la participación en los ensayos clínicos, ya que son la única manera de avanzar en un contexto en el que la cura continúa siendo extremadamente rara.

 

Evaluación de la respuesta

La respuesta al tratamiento tiene que ser evaluada para buscar el equilibrio entre el  beneficio del tratamiento y los efectos adversos que produce. Esta evaluación de la respuesta está recomendada después de dos o tres meses de terapia hormonal y después de dos o tres ciclos de quimioterapia. La evaluación depende de la evaluación clínica y de los síntomas, la evaluación de la calidad de vida, los análisis de sangre y de la repetición de los exámenes radiológicos inicialmente anormales con medidas comparativas.

Si el equilibrio entre beneficios y efectos secundarios no es favorable, la paciente, su familia y los médicos deben analizar nuevas opciones de tratamiento.

En algunas pacientes, puede efectuarse la medición de las concentraciones sanguíneas de unas sustancias denominadas marcadores tumorales, como CA15.3 o CEA para contribuir a la evaluación de la respuesta al tratamiento. Una reducción en los marcadores tumorales indicaría que el tratamiento es eficaz y un aumento indicaría lo contrario. Sin embargo, estos análisis no son muy fiables y su uso suele limitarse a pacientes para las que no se dispone de evaluaciones tumorales radiológicas.

 

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios del tratamiento?

Principales efectos secundarios de las terapias usadas para el tratamiento del cáncer de mama

 

Riesgos y efectos secundarios de las operaciones quirúrgicas

Algunos riesgos son comunes a todas las intervenciones quirúrgicas realizadas con anestesia general. Estas complicaciones son poco frecuentes e incluyen trombosis venosa profunda, problemas cardíacos o respiratorios, hemorragia, infección o reacción a la anestesia. Es frecuente el dolor inmediatamente después de la operación, por lo que se propondrá el uso de analgésicos para prevenirlo y tratarlo. También puede producirse rigidez de hombros, pero no suele durar.

Cuando se extirpan los ganglios linfáticos de la axila, se puede dañar o bloquear el sistema linfático, lo cual resulta en linfoedema, un trastorno en el que se acumula líquido linfático en el brazo y lo hace hincharse. Puede ocurrir justo después de la intervención o más tarde. El riesgo es menor cuando únicamente se realiza la biopsia de los ganglios centinelas. El riesgo es elevado cuando a la disección axilar le sigue la radioterapia, en cuyo caso hasta el 40 % de las pacientes presenta linfoedema.

Los efectos secundarios pueden aliviarse mediante la consulta y asesoramiento adecuados por parte de los oncólogos.

 

Efectos secundarios de la radioterapia

La mayoría de las personas sufrirá pocos efectos secundarios que, en muchos casos, serán leves. Puesto que la radioterapia afecta a las personas de formas diferentes, es difícil predecir exactamente cómo reaccionarán las pacientes al tratamiento.

Disponemos de algunas estrategias para prevenir o aliviar algunos de estos efectos secundarios. Han habido mejoras importantes en los dispositivos para la administración de radioterapia y los efectos secundarios graves son hoy en día muy raros. La mayoría de los efectos secundarios de la radioterapia desaparece gradualmente una vez terminado el curso del tratamiento. Algunas personas, sin embargo, pueden sufrirlos durante algunas semanas.

El principal efecto secundario de la radioterapia del cáncer de mama es el enrojecimiento, la irritación o el picor de la piel del tórax después de tres o cuatro semanas de administración de radioterapia externa. Esto suele desaparecer entre dos y cuatro semanas después de la finalización del tratamiento. No obstante, la zona puede permanecer más pigmentada que la piel alrededor de ella.

Algunos efectos secundarios a largo plazo pueden tardar meses y, en ocasiones años, en aparecer.

  • La piel puede sentirse diferente o estar más pigmentada que antes. Pueden aparecer en la piel marcas rojas como de tela de araña (telangiectasia) porque se dañaron algunos vasos sanguíneos pequeños.
  • Puede producirse hinchazón en el brazo (linfoedema) porque los ganglios linfáticos resultaron dañados.
  • La radioterapia por sí sola puede provocar cáncer y pocas personas presentarán un segundo cáncer a causa del tratamiento que se les ha administrado. No obstante, la posibilidad de aparición de un segundo cáncer es pequeña y los beneficios de la administración de radioterapia se ven superados por los beneficios. El riesgo no depende de la dosis recibida y aumenta con el tiempo.

 

Efectos secundarios de la quimioterapia

Los efectos secundarios de la quimioterapia se producen con mucha frecuencia. Dependerán de los fármacos administrados, las dosis y los factores individuales. Si ha sufrido otros problemas (como problemas cardíacos) antes, deben tomarse algunas precauciones o adaptarse el tratamiento. Las combinaciones de fármacos diferentes suelen provocar más efectos secundarios que el uso de un fármaco único.

Los efectos secundarios más frecuentes de los fármacos usados para la quimioterapia en el cáncer de mama son la pérdida capilar y la reducción de la cantidad de glóbulos sanguíneos. Este último efecto puede resultar en anemia, hemorragias e infecciones. Una vez terminada la quimioterapia, el cabello vuelve a crecer y la cantidad de glóbulos sanguíneos vuelve a la normalidad.

Otros efectos secundarios son:

  • reacciones alérgicas, como enrojecimiento y sarpullido
  • problemas nerviosos que afectan a las manos y/o pies (neuropatía periférica) que pueden provocar sensación de hormigueo en la piel, entumecimiento y/o dolor
  • pérdida temporal de la vista o cambios en ella
  • zumbidos en los oídos o cambios en la audición
  • hipotensión
  • náuseas, vómitos y diarrea
  • inflamación de zonas como el revestimiento de la boca
  • pérdida del sentido del gusto
  • falta de apetito
  • frecuencia cardiaca lenta
  • deshidratación
  • cambios leves en las uñas y la piel (que desaparecen pronto)
  • hinchazón e inflamación dolorosas en el lugar de la inyección
  • dolor muscular o articular
  • convulsiones
  • cansancio

Pueden producirse otros efectos secundarios más graves, aunque menos frecuentes. Estos incluyen accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio y daños al funcionamiento de riñones e hígado. Cualquiera de estos síntomas debe comunicarse a un médico.

Para las mujeres más jóvenes que no han llegado a la menopausia, algunos fármacos usados en quimioterapia pueden producir menopausia precoz al detener la producción de hormonas por parte de los ovarios. Por consiguiente, pueden presentar síntomas de la menopausia, que incluyen: carencia de menstruación, sofocos, sudores, cambios súbitos de humor y sequedad vaginal. También puede verse afectada la fertilidad.

La mayoría de los efectos secundarios de la quimioterapia pueden tratarse. Por lo tanto, es importante hablar con el médico o enfermera/o sobre cualquier molestia que pudiera sentir.

Además de estos efectos secundarios generales, cada fármaco puede producir también efectos no deseados específicos. A continuación se enumeran los más habituales, aunque no todas las personas sufren los mismos efectos secundarios ni los presentan en la misma medida.

  • La doxorrubicina y epirrubicina (en menor medida) pueden producir daños al músculo cardíaco; por lo tanto, es importante realizar una evaluación del funcionamiento cardíaco antes de administrar un tratamiento con estos dos fármacos. El trastuzumab también puede producir daños cardíacos y no debería administrarse junto con doxorrubicina o epirrubicina. Doxorrubicina y epirrubicina pueden volver la piel hipersensible a la luz solar y provocar enrojecimiento en las zonas en las que la paciente haya recibido radioterapia en el pasado. Algunos días después del tratamiento, la orina puede volverse roja o rosa; no es sangre, se debe únicamente al color del medicamento.
  • La capecitabina puede producir irritación de las palmas de las manos y plantas de los pies. Este trastorno se denomina síndrome palmoplantar y puede provocar hormigueo, entumecimiento, dolor, sequedad y, posiblemente, pelado de las palmas y las plantas de manos y pie.
  • El docetaxel puede provocar retención de líquidos, decoloración temporal de las uñas y sarpullido con picor de la piel. Algunas personas también presentarán el síndrome palmoplantar mencionado con la capecitabina o sencillamente entumecimiento y hormigueos en manos y pies. Alrededor de una en cuatro pacientes sufrirá una reacción alérgica durante la primera o segunda infusión intravenosa con docetaxel.
  • Paclitaxel puede provocar neuropatía periférica dependiendo de la dosis administrada, la duración de la infusión y la frecuencia de administración. La neuropatía es menos habitual con dosis menores de paclitaxel o con tratamientos semanales. Los síntomas incluyen entumecimiento, parestesia y dolor de quemazón, en las manos y en los pies con un patrón de distribución de “guantes y medias”. Los síntomas suelen ser simétricos y tener su origen en las partes distales de las extremidades inferiores. Las pacientes suelen comunicar el inicio simultáneo de los síntomas en dedos de pies y manos, pero también se han descrito presentaciones asimétricas. Es menos habitual la afectación facial. Aunque se han comunicado la mejora o desaparición por completo de los síntomas leves varios meses después de la interrupción del tratamiento, los síntomas y déficits comunicados continúan más tiempo en las pacientes que presentan neuropatía grave.

 

Efectos secundarios de la hormonoterapia

Los efectos secundarios de la hormonoterapia son muy frecuentes. Dependen de los fármacos administrados, pero todos los tratamientos de hormonoterapia comparten los mismos efectos secundarios. El tamoxifeno tiende a producir más efectos secundarios que los inhibidores de la aromatasa.

Para mujeres premenopáusicas, el primer objetivo de una hormonoterapia es suprimir el funcionamiento de los ovarios, bien extirpándolos o mediante la acción de un fármaco (análogos de la hormona liberadora de la gonadotropina). Esto llevará a síntomas de la menopausia, como sofocos, sudores, cambios súbitos de humor y sequedad vaginal. Y, por supuesto, se detendrá la menstruación.

A continuación se enumeran los principales efectos secundarios que comparten las hormonoterapias , estos se relacionan con cambios en la concentración o el efecto de las hormonas debido a la terapia. En general, los beneficios de la hormonoterapia superan sus riesgos, para casi todas las mujeres.

  • Sofocos y sudores (muy frecuentes, especialmente con tamoxifeno)
  • Sequedad o descargas vaginales
  • Dolores musculares y articulares (especialmente con los inhibidores de la aromatasa)
  • Cambios de humor
  • Fatiga
  • Náuseas
  • Reducción del interés en las actividades sexuales (esto puede ocurrir por muchas razones diferentes relacionadas con el cáncer de mama, pero los cambios hormonales debidos al tratamiento pueden explicarlo, al menos en parte).

Es posible que se sufran también otros efectos secundarios más raros, pero más graves. La mayoría de los fármacos producen efectos sobre los huesos y pueden derivar en osteoporosis. Por consiguiente, es de gran importancia una ingesta suficiente de calcio y de vitamina D, además de una evaluación de la densidad ósea mediante exploración radiológica.

El tamoxifeno puede aumentar el riesgo de aparición de cáncer en el cuerpo del útero para las mujeres que toman este fármaco después de la menopausia. Toda hemorragia vaginal después de la menopausia debe comunicarse a un médico, incluso si en su mayoría no se deben a cáncer de útero.

El tamoxifeno también puede aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos, comúnmente en las piernas (trombosis venosa profunda). En escasas ocasiones puede liberarse en el flujo sanguíneo una parte del coágulo sanguíneo (embolizarse) y terminar en una arteria de los pulmones (embolia pulmonar), lo que produciría dolor torácico y disnea (falta de aliento). Cualquiera de estos síntomas debe comunicarse a un médico.

 

Efectos secundarios de las terapias biológicas dirigidas

 

Trastuzumab

Los efectos secundarios del trastuzumab son más limitados que los de la quimioterapia. El trastuzumab provoca con frecuencia reacciones alérgicas que van de escalofríos, fiebre y posiblemente sarpullido con picores, sensación de malestar, falta de aliento, sibilancias y cefaleas, hasta enrojecimiento del rostro y desmayos. Los escalofríos, fiebre, sarpullido, náuseas y vómitos suelen deberse a la infusión en sí misma y tienden a suceder durante las primeras infusiones, aunque su frecuencia va reduciéndose.

El trastuzumab puede provocar daños en el corazón, incluso insuficiencia cardíaca. Debe tenerse cuidado si se administra a pacientes que ya presentan problemas cardíacos o hipertensión arterial, y debe vigilarse a todas las pacientes durante el tratamiento para comprobar el estado cardíaco.

El trastuzumab no debe utilizarse en personas que puedan ser hipersensibles al trastuzumab mismo, a las proteínas de ratones o a cualquiera de sus otros ingredientes. No debe usarse en pacientes que presenten problemas graves para respirar en reposo a causa de su cáncer, o que necesitan oxigenoterapia.

Pueden observarse uno o más de los efectos secundarios anteriores en la misma paciente, pero no necesariamente todos ellos.

 

Lapatinib

Los efectos secundarios más frecuentes, que ocurren en el 30% de las pacientes que reciben lapatinib en combinación con capecitabine son diarrea y el síndrome mano-pie (sarpullido, inflamación, enrojecimiento, dolor y despellejamiento de las palmas y plantas). Este síndrome es usualmente leve, comienza muy rápido después de iniciar el tratamiento (usualmente dos semanas) y podría requerir que las dosis se reduzcan. También pueden presentarse anemia, náuseas y vómitos; y aumento de las enzimas hepáticas en la sangre.

 

Bevacizumab

Existen complicaciones serias debido al tratamiento con bevacizumab que incluyen:

  • Perforación gastrointestinal, fístulas, complicaciones al curarse las heridas.
  • Sangrado severo
  • Crisis hipertensiva (presión sanguínea demasiado elevada).

Síndrome nefrótico; una condición que se caracteriza por niveles muy altos de proteínas en la orina (proteinuria), niveles bajos de proteínas en la sangre, hinchazón, especialmente alrededor de los ojos, las manos y los pies, este síndrome está causado por el daño a los pequeños vasos sanguíneos en los riñones, los cuales filtran los desechos y el exceso de agua de la sangre y los mandan a la vejiga como orina.

-Insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes que previamente recibieron quimioterapia con antraciclinas o radioterapia en el pecho.

Los efectos secundarios más comunes debidos al bevacizumab son la hipertensión, debilidad generalizada, dolor, dolor abdominal, náuseas y vómitos, falta de apetito, estreñimiento, infección respiratoria alta, disminución de glóbulos blancos (lo cual aumenta el riesgo de infección), proteinuria, sangrado nasal, diarrea, caída del cabello y del pelo corporal, llagas en la boca y dolor de cabeza.

 

Everolimus

Aunque probablemente no ocurrirán todos los efectos secundarios, si ocurrieran podrían necesitar atención médica.

Si alguno de los efectos secundarios siguientes ocurre, consulte con su doctor:

  • Hinchazón de la cara, brazos, manos, piernas y pies
  • Sangrado de la nariz
  • Dolor y opresión en el pecho
  • Tos y ronquera
  • Labios agrietados
  • Disminución de peso
  • Diarrea
  • Falta de aire o dificultad para respirar
  • Dificultad para tragar
  • Fiebre y escalofríos
  • Malestar general
  • Dolor en la parte baja de la espalda y en los costados del tórax
  • Dolor y dificultad para orinar
  • Aumento de peso rápido
  • Llagas, úlceras, puntos blanquecinos en los labios, la lengua y dentro de la boca
  • Hinchazón e inflamación de la boca
  • Secreciones bronquiales espesas
  • Hormigueo en las manos y pies

 

¿Qué pasa después del tratamiento?

No es inusual experimentar síntomas relacionados con el tratamiento una vez que este ha finalizado.

  • No es raro que se produzcan problemas de ansiedad, trastornos del sueño o depresión en la fase posterior al tratamiento; las pacientes que sufran estos síntomas pueden necesitar ayuda psicológica.
  • Problemas de memoria, dificultades para concentrarse no son efectos secundarios raros de la quimioterapia y son generalmente reversibles en unos pocos meses.
  • Las mujeres jóvenes pueden tener una menopausia prematura a causa de la quimioterapia con cambios de humor, aumento de peso, sofocos (golpes de calor), dolor articular o trastornos del sueño. La manera en la que estos síntomas pueden ser tratados debe ser discutida con su médico.

Seguimientocon los médicos

Tras haberse completado el tratamiento, los médicos propondrán un seguimiento para:

  • detectar una posible recurrencia tan pronto como sea posible.
  • detectar una posible aparición de cáncer en la otra mama.
  • evaluar y tratar los efectos adversos del tratamiento anterior.
  • proporcionar apoyo psicológico e información para mejorar la vuelta a la vida normal.

Las visitas de seguimiento con el oncólogo deben incluir:

  • Recopilación del historial clínico, obtención de síntomas y examen físico.
  • En todas las mujeres se recomienda efectuar todos los años una mamografía de la mama afectada, si no se realizó una mastectomía y así como también de la otra mama. Esto podría ser reemplazado por un examen de IRM en situaciones particulares como las de pacientes con cáncer de mama en la familia o mujeres menores de 35 años. En las mujeres que no se sometieron a una reconstrucción de la mama, no se efectuará ninguna mamografía y se hará un examen de IRM.
  • No es necesario efectuar ninguna exploración radiológica ni análisis de sangre si la paciente no presenta síntomas.

Es importante saber que el aumento de peso afecta al pronóstico negativamente y debe frenarse; si fuese necesario, se recomendará asesoramiento nutricional. Una actividad física regular a largo plazo de intensidad moderada a fuerte está asociada a un pronóstico favorable. Los ejercicios aeróbicos y el levantamiento de pesas no afectan negativamente al desarrollo del linfoedema.

Retorno a la vida normal

Puede ser difícil vivir con la idea de que el cáncer puede volver. Basándonos en lo que se sabe actualmente, evitar el aumento de peso y la práctica regular de actividad física podrían reducir el riesgo de recurrencia después de terminar el tratamiento. La práctica regular de ejercicio produce diversos beneficios: contribuye a uno se sienta mejor física y psicológicamente, y también puede reducir el riesgo de recurrencia. Debe evitarse el aumento de peso después de la finalización del tratamiento, puesto que es probable que produzca un efecto negativo en el pronóstico. Debe proponerse asesoramiento sobre la nutrición para evitar el aumento de peso y estas pacientes deben recibir orientación. También se recomienda encarecidamente a las fumadoras que dejen de fumar, lo cual deberían hacer con ayuda de especialistas en la materia.

Como resultado del propio cáncer y del tratamiento, el retorno a la vida normal puede no ser fácil para algunas personas. Pueden provocar algunos aspectos relacionados con la imagen corporal, la sexualidad, la fatiga, el trabajo, las emociones o el estilo de vida. Puede ser de ayuda discutir estas cuestiones con familiares, amigos o médicos. Para algunas personas también puede ser útil recurrir a grupos de apoyo de antiguos pacientes o líneas telefónicas de información.

 

¿Qué pasa si el cáncer regresa?

Si el cáncer regresa, se denomina una recurrencia o recidiva; y el tratamiento depende de su extensión. En general ocurre en hasta el 30% de los pacientes en quienes los ganglios linfáticos no estuvieron afectados inicialmente y en hasta el 70% en quienes el cáncer ya se había diseminado a los ganglios linfáticos cuando fue diagnosticado.

Si regresa como una recurrencia en el mismo área de la mama y los ganglios linfáticos implicados la primera vez, debe ser tratado como un nuevo cáncer. Siempre se recomienda comprobar que no existen metástasis en pulmones, hígado ni huesos, usando exploraciones radiológicas.

Si es posible, se recomienda la cirugía para extirpar el tumor recurrente. Después de la cirugía, también puede darse radioterapia y depende del tratamiento anterior:

  • Las pacientes no expuestas anteriormente a radioterapia después de la operación, deben recibir radioterapia en la pared torácica y en las áreas de los ganglios linfáticos regionales.
  • Las pacientes anteriormente expuestas a radioterapia no deben recibir radioterapia de nuevo porque podría dañar gravemente los pulmones y el corazón. Puede aplicarse la radiación cuidadosa de zonas limitadas del tórax.

Para cánceres que se consideran inoperables en el momento de la recurrencia de la enfermedad, la primera elección es la terapia sistémica para reducir el tamaño del tumor y volverlo operable, si es posible. La segunda opción es la radioterapia en la pared torácica y en las áreas de los ganglios linfáticos regionales.

No está claro en qué medida el uso de quimioterapia, hormonoterapia o terapia dirigida contra HER2, después del tratamiento local prolonga la vida de las pacientes cunado el cáncer regresa en el mismo área del seno y los ganglios linfáticos que la primera vez. El principal objetivo de tratamiento en estas pacientes es la paliación con el propósito de mantener o mejorar la calidad de vida y, posiblemente, mejorar la supervivencia.

 

En relación con la quimioterapia, debe considerarse y analizarse antes de tomar una decisión de tratamiento un gran número de factores, incluyendo la agresividad del tumor, los tratamientos recibidos anteriormente; y el bienestar general y las preferencias de la paciente.

[Debe separarse con claridad la situación de recidiva local con tratamiento adyuvante secundario de la situación de cáncer metastásico].

Si el cáncer volviese a aparecer como un cáncer metastático, debe ser tratado como se explica en el párrafo "Plan de tratamiento para el cáncer metastático (Estadio IV)" en la sección "¿Cuáles son las opciones de tratamiento?". En este caso y siempre que sea posible, debe hacerse una biopsia de la metástasis y debe someterse a un examen de laboratorio para:

  • Confirmar que es una metástasis del cáncer de mama y no una metástasis de otro cáncer o que no se trata de una metástasis en absoluto.
  • Ver si las características del cáncer, como el estado de los receptores hormonales y el estado HER2 siguen siendo los mismos porque hay características del cáncer que pueden cambiar con el tiempo.

Puede evitarse una biopsia de la metástasis si el procedimiento es demasiado arriesgado, si el tiempo transcurrido entre el primer diagnóstico y la aparición de la metástasis es corto (no más de 2 años) lo cual indica que las características del cáncer no deberían haber cambiado, o si  los resultados de la nueva biopsia no cambiarán el plan de tratamiento.

Standard of care

ESMO-guidelines are available for:

- Primary breast cancer.

- Advanced breast cancer.

- BRCA in breast cancer.

Sinónimos

Cáncer de mama

Tumor de mama

Cáncer de seno

Tumor de seno

Cáncer de pecho

Tumor de pecho

Cáncer mamario

Tumor mamario

Cáncer de la glándula mamaria

Tumor de la glándula mamaria

Therapies by type

La información sobre los tratamientos que se listan a continuación se basa en datos que hemos encontrado sobre el cáncer a partir estudios científicos. Se puede encontrar más información sobre estos tratamientos en la opción TERAPIAS. Los medicamentos registrados, la radioterapia y las intervenciones quirúrgicas que aquí se recogen están aprobados por las autoridades.

Intervenciones quirúrgicas

Procedimientos que emplean métodos instrumentales para estudiar o tratar un cáncer o para mejorar las funciones o el aspecto del cuerpo. Por lo general, una intervención quirúrgica requiere una incisión. Más

Radioterapia

Uso médico de rayos de alta energía para eliminar células cancerosas y reducir el tamaño del tumor. Más

Terapia celular

Administración a pacientes de células humanas manipuladas, propias o ajenas. Más

Productos sintéticos (excluyendo medicamentos registrados)

Sustancias creadas sintéticamente o productos naturales modificados que no están registrados como medicamentos para tratar el cáncer.

Productos naturales (excluyendo medicamentos registrados)

Sustancias que se encuentran en la naturaleza y que suelen tener un efecto farmacológico o biológico. Más

Intervenciones mente-cuerpo

Técnicas destinadas a aumentar la capacidad de la mente para influir en el funcionamiento biológico del cuerpo. Más

Terapias basadas en energía

Uso de la energía electromagnética, incluyendo la electricidad, los campos magnéticos, las ondas de radio, las microondas y los rayos infrarrojo, así como la luz, para diagnosticar o tratar la enfermedad.

Métodos manipulativos y basados en el cuerpo

Manipulación física del cuerpo empleando, por ejemplo, manos, pies o aparatos.

Ensayos clínicos

Un ensayo clínico es un estudio de investigación realizado con pacientes para evaluar si un nuevo tratamiento es seguro (seguridad) y si funciona (eficacia). Los ensayos clínicos se realizan para probar la eficacia de fármacos, pero también de tratamientos no farmacológicos como la radioterapia o la cirugía y combinaciones de diferentes tratamientos.
Los ensayos clínicos tienen lugar en todas las clases de hospitales y clínicas, pero en su mayor parte en hospitales universitarios. Son organizados por investigadores y médicos.
La Fundación Contra el Cáncer proporciona una herramienta para buscar ensayos clínicos de fase III por tipo de cáncer y por país. Para Bélgica, Países Bajos, Suiza, Luxemburgo, Francia y el Reino Unido, la Fundación Contra el Cáncer proporciona contactos para conseguir más información sobre ensayos clínicos de fase III actualmente en curso.
Discuta con su médico la posibilidad de participar a unos de estos ensayos clínicos.

Una lista de los ensayos clínicos en fase III para el cáncer de mama (en inglés: breast, porque los ensayos clínicos pueden ser mostrados en inglés) está disponible aquí.

Para pacientes

Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors

 

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Does being obese, overweight or underweight have an impact on my prognosis after completing my cancer treatment?

 

Overall, individuals with excess weight have a greater chance of dying from cancer than those with normal weight. Normal weight is defined as having a body mass index, or BMI, between 18.5 and 24.9 kg/m2.  Above the level of 25, each 5 kg/m2 increase in BMI accounts for a 10% increase in deaths due to cancer (1;2). The morbidly obese (BMI >40) have a more than 50% greater chance of dying because of cancer than individuals with normal weight (3).

Specifically for breast cancer (BCa), excess weight increases the risk of developing it (the incidence, which is not further discussed in this article) in post-menopausal but not in premenopausal women. After the patient has been diagnosed and completed her anticancer treatment, excess weight worsens the prognosis in both pre- and postmenopausal women. A worse prognosis in these BCa survivors may refer to several different outcomes, such as for example, the breast cancer coming back (recurrence, relapse), or getting another cancer (second primary cancer), or getting another disease (co-morbidity), or dying from BCa (BCa specific mortality), or dying from any cause (overall mortality).

Regarding mortality, a meta-analysis of 43 studies on BCa survivors concludes that being obese (BMI > 30) when diagnosed increases the risk of dying from any cause, or from BCa specifically, by 33% (4). The higher BCa-specific mortality is partly due to more distant recurrences (metastases) appearing after 5 years or later (5;6).

A recent meta-analysis of 21 studies concludes that being obese at diagnosis will worsen overall and BCa-specific mortality to the same extent in pre- and post-menopausal BCa survivors. Likewise, having estrogen/progestin receptors (receptor positive) or not (receptor negative) will not change the unfavorable impact of obesity (7). In the USA, the increase in mortality that is directly linked to obesity was the same in all races (8). However, African Americans have higher obesity rates and more aggressive BCa tumors; as a consequence their overall BCa burden is significantly heavier (9).

There are some studies suggesting that the unfavorable impact of obesity may be stronger (but more evidence is needed) in:

  • Node-positive obese patients (who are more at risk of metastases) (5;10), but was not evident in studies on node-negative patients (11;12);
  • Aromatase inhibitor treatment, but not with tamoxifen (13;14).
  • Hormone replacement therapy use by postmenopausal women (15)

Being overweight (BMI 25.0 - 29.9) does not have a clear impact on mortality from BCa since the evidence from the different studies is not consistent. One study found a 26% increased risk (5), but others did not (10;15;16). We still do not have sufficient data to establish a clear-cut BMI threshold value above which BCa prognosis worsens significantly (4;17).

Being underweight (BMI < 18.5) strongly increases overall mortality by 59% but this poorer survival was due to non-BCa causes (16).

It is important to note that overweight/obese cancer survivors have a four-fold greater risk of suffering and dying from other (co-morbid) diseases such as cardiovascular disease, diabetes mellitus type 2, asthma, osteoporosis and back pain (18).  Nowadays, survivors are equally likely to die from cardiovascular disease as from BCa (19). A meta-analysis of 23 studies shows that patients with diabetes before the diagnosis of BCa have a 61% higher overall mortality (20).

In summary, the relationship between BMI and BCa prognosis shows a U-shape with worse overall survival at both the extremes of BMI, specifically those who are severely obese and those who are underweight (6). The 2014 Continuous Update Project (CUP) Report on “Diet, nutrition, physical activity and breast cancer survivors”, summarizing the evidence from 85 studies (on 164 416 women), concludes that in general there is consistent but still limited evidence that women with greater body fatness (higher BMI), in particular if postmenopausal, have higher overall and BCa specific mortality. More and better-designed studies are still needed to consolidate these findings and to gain more insight into the differences between pre- and postmenopausal women, having excess weight before or after diagnosis, tumor type, disease evolution and amount of treatment received. This information will improve the strength of the evidence from limited to convincing (21).

 

 

Does gaining weight after being diagnosed with breast cancer have an impact on my prognosis?

 

Breast cancer patients often gain weight (on average 2 to 4 kg) during and in the years after chemotherapy (22;23). Weight gain occurs more often in premenopausal and in normal weight women (24;25). The gain is caused by an increase in fat mass generally and especially abdominal fat mass, but muscle mass is lost. These two changes constitute the so-called sarcopenic obesity (a fat belly with thin legs and arms). Several factors may be involved in these changes. Surprisingly, these patients do not eat more calories (intake) but they burn up less (expenditure). Not compensating for the drop in expenditure (by lowering their caloric intake) results in a positive energy balance; the excess of calories is transformed into body fat. Energy expenditure decreases because basal metabolism lowers during the chemotherapy, and patients do less physical exercise and sleep more (26;27). Part of the weight gain could also be explained by the premature menopause caused by anticancer treatment (23).

Gaining weight after diagnosis worsens the prognosis. For example, in the Nurses’ Health Study that followed 121 700 women for 9 years, an increase in BMI of >2 kg/m2 in the first year after diagnosis was associated with a 64% increase in BCa death and recurrence (28). In the Healthy Eating Activity Lifestyle study (HEAL), BCa survivors who had sarcopenia within one year of diagnosis had a 2.86-fold higher overall mortality (29).

 

Why does being obese or gaining weight worsen breast cancer prognosis?

 

This worse prognosis may be caused by a combination of several factors (30). Firstly, anticancer treatment and the response to it are often sub-optimal in obese women. A survey conducted in the USA showed that obese women underwent screening mammography less often than normal weight women (31). This may result in delayed detection, and consequently, in a worse response to treatment. In addition, the dosage of chemotherapy administered is often not sufficient for their real body weight because of fears of toxicity at higher doses (32;33).

Secondly, excess body fat causes alterations that can result in the cancer being more aggressive and progressing faster even after treatment. Some well-identified alterations are the increases in hormones such as insulin and leptin, circulating estrogens, growth factors such as IGF-I, and inflammation (30;33;34).

Lastly and just as important, excess body fat increases co-morbid diseases (see above) which are nowadays an equally important cause of death as the cancer itself.

 

Does losing weight unintentionally after being diagnosed with breast cancer have an impact on my prognosis?

 

It is important to distinguish between weight loss that is intentional (by following a weight-losing diet after diagnosis) or unintentional (unplanned and caused by illness in general). Losing weight unintentionally worsens the prognosis. For instance, in the Life After Cancer Epidemiology (LACE) study, obese women who had lost ≥ 10% of weight unintentionally in the period before the start of the study had a higher risk of recurrence and of death due to any cause (35). In the Shanghai cohort, unintentional decreases in weight of > 1 kg also worsened prognosis (36). In patients who are normal or underweight at diagnosis, further weight losses to BMI levels < 18.5, together with the loss of muscle mass, can eventually lead to cachexia that worsens prognosis and survival considerably.

 

Can fasting during my chemotherapy improve the effectiveness of the anticancer treatment?

 

Novel research in laboratory cell cultures and animals indicates that fasting conditions by lowering the glucose that is available to cells will improve antitoxic defenses in normal, but not in cancer cells. Through this process, the cell-killing effect of chemotherapy will be more effectively targeted to the cancer cells, and with less toxic side effects in non-cancerous tissues (37-39). Studies in human cancer patients investigating if the efficacy of chemotherapy improves during fasting are currently being conducted, but the results have not been published yet (40).

 

Can I benefit from following a diet to lose weight after being diagnosed with breast cancer?

 

If I am obese/ overweight

Numerous studies in both healthy and cancer patients have shown that restricting caloric intake to achieve even modest losses of weight and body fat can reverse the excessive production of insulin, fat-tissue hormones such as leptin, growth factors such as IGF-I, and inflammation. All these factors contribute to the worse prognosis in obese BCa survivors (41-44).

As recommended for all individuals with excess weight, it has been suggested that an intentional weight loss of 5-10% would benefit BCa survivors by decreasing the risk of both BCa recurrences and co-morbidities (45). In practice, safe weight loss can be achieved by a typical hypo caloric diet (decrease daily caloric intake by 500 kcal) (46), or by following the recommendations of the Diabetes Prevention Program (DPP) (47). Even small decreases in caloric intake (by little more than 150 kcal/day), which is achieved by adapting the dietary pattern so that less energy-dense foods are consumed, could have significant beneficial benefits, as shown below, when discussing the various types of diets.

All guidelines emphasize the need to combine diet, physical exercise to maintain energy expenditure as well as bone and muscle mass (prevent sarcopenia), and behavioral therapy (48). A reasonable goal is to reach a normal weight within 2 years.

However, we still need more evidence from randomized controlled trials (RCT) that compare the effect of decreasing caloric intake (intervention) or not (control) on the progression or recurrence of BCa in survivors. These studies need to be conducted in sufficiently large and comparable groups of BCa survivors, and for sufficiently long periods of time.

Of importance, the degree of benefit achieved by such a dietary intervention will not be the same for all individuals. As suggested by the studies that follow survivors for years, those more liable to benefit from losing weight are:

  • Patients with obesity (BMI > 30) at diagnosis (4)
  • Patients rapidly gaining weight and abdominal fat (48), especially if they are premenopausal and with normal weight at diagnosis (24;28)
  • Patients with alterations of the metabolic syndrome such as abdominal obesity, high insulin levels and insulin resistance, high circulating inflammatory markers (6;49-51)

If I have a normal weight

Current guidelines do not encourage weight loss if the BCa survivor has an ideal normal weight, but insist on avoiding weight gain (to levels of BMI > 25) or weight loss (to levels of BMI < 18.5), as well as preserving muscle and bone mass (45).

If I am underweight

In view of the significantly higher mortality of underweight BCa survivors (BMI < 18.5), current guidelines advise an individual symptom-focused approach aimed at meeting nutritional needs, maintaining lean body mass (eventually with tailored physical exercise), and addressing the conditions causing unintentional weight loss such as vomiting and fatigue (45).

 

Which is the best way to achieve the most favorable weight to survive longer and with a better quality of life after being diagnosed with breast cancer?

 

Several RCT have investigated how changing the diet can affect body weight, and if this approach can lower the chance of having a BCa recurrence and improve overall prognosis. Various types of diet, all with the potential to lower body weight, have been investigated so far.

Diet with less fat

The Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) showed that by decreasing fat intake from 30% to 20% of their total caloric intake (amounting to a decrease of 167 kcal per day) for 5 years, BCa survivors achieved an average loss of 2.7 kg of body weight. The risk of their BCa returning was decreased by 24%, and even more (by 42%) in the women who did not have estrogen receptors in their tumor (53).

Diet with less carbohydrates

Several trials are currently investigating the effect of changing the proportion of carbohydrates in weight-losing diets. Usually, a decrease in carbohydrate implies a higher proportion of fats often accompanied by a moderate increase in protein intake. Such diets have proved effective to lose weight and normalize high insulin levels, and could therefore improve prognosis in cancer survivors (54). The CHOICE trial, conducted on overweight and obese BCa survivors, aims to reduce caloric intake and to increase physical exercise (to achieve a 700 kcal/day lowering of energy balance). It has so far shown that the loss of weight after 6 months was the same (6 kg) regardless of whether the diet contained 64% or 32% carbohydrate. The impact on BCa prognosis is still being studied (46;55).

Diet with intermittent restriction

Recent trials have shown that hypo caloric diets with intermittent caloric and carbohydrate restriction (for example, by decreasing energy intake by 70% and limiting carbohydrate to 40 g two days per week), are more effective than daily caloric restriction, in improving prognostic factors such as insulin function and body fat, as well as enjoying better adherence by the patients (56). Longer-term trials are needed to investigate if these dietary regimens are effective in improving BCa prognosis.

Which dietary pattern is most appropriate to optimize my prognosis?

The Women’s Healthy Eating and Living study (WHEL) reported that increasing the intake of fruits and vegetables from 6 to 9 servings per day for 7 years did not lower the risk of their BCa returning. (52;57).

Despite the disappointing results of the relatively short WHEL intervention, it should be noted that in this same group of BCa survivors, those who consumed more than 5 servings of vegetables and fruits daily all their life (demonstrated by their higher levels of carotenoids in blood) had a 31% lower risk of BCa recurrence. This observation reinforces the evidence that a lifelong consumption of a good quality diet improves overall survival (45).

The Healthy Eating Activity Lifestyle (HEAL) study on the habitual diet of BCa survivors also shows that those with higher intakes of fiber (more than 9 gram per day) had a 47% lower risk of dying from BCa (58). Likewise, those with the highest Healthy Eating Index-2005 score had an 88% reduced risk of death from BCa after 6 years of follow-up (60). 

Finally, we are awaiting the results of the DIANA-5 trial investigating if consuming a Mediterranean diet will decrease BCa recurrences and improve survival (61).

The effect of alternative diets such as those named after Budwig, Buchinger, Gerson, Gonzalez and Breuss have not been investigated in randomized trials involving BCa cancer survivors. Although the macrobiotic, CRON (caloric restriction optimal nutrition) and the Ornish diets involve dietary changes (more fiber, less fat, less meat etc) similar to the dietary patterns that are associated with a lower cancer incidence, there is currently no evidence of any impact on BCa survival.

 

What should I take into account and be careful about when aiming to lose weight?

 

Excessive weight loss (to BMI values < 20 kg/m2) can lead to loss of muscle and bone with an increased risk of fractures, especially with aromatase inhibitor treatment (62). Promoting physical activity to slow down loss of muscle and bone mass during weight loss regimens is thus indispensable to improve prognosis. These measures are currently incorporated in all the lifestyle guidelines for cancer patients (48;63).

The 2014 CUP Report concludes that there is still insufficient evidence needed to make specific dietary recommendations for breast cancer survivors and gives the following general healthy lifestyle recommendations (21):

  • maintain a healthy body weight
  • be physically active
  • eat foods containing fiber
  • eat foods containing soy
  • lower the intake of total fat and, in particular, saturated fat


Weight and prognosis in prostate and colorectal cancer survivors

 

Compared to BCa, the investigations on the effect of weight and weight-losing diets are scarcer for prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer. Unfortunately, not all the conclusions from the investigations on BCa survivors can be extrapolated to these other types of cancers (30). Some relevant differences are summarized here.

Obese men have a higher risk of advanced, more aggressive PCa when diagnosed (64-66), a higher risk of recurrence after treatment (67) and higher overall mortality (68). This fact has been recently confirmed by the 2014 Continuous Update Project Report on “Diet, nutrition, physical activity and prostate cancer” that updates the evidence on the risk of developing prostate cancer with data from 104 trials on 9 855 000 men (69). For example, gaining around 2 kg in the period 5 years before and 1 year after surgery increases the risk of recurrence by 94% (70).

In agreement with the BCa trials, decreasing fat intake to lose body weight seems to protect against PCa recurrence, but only at very low fat intakes. For example, after one year following an Ornish diet (10% fat intake), body weight decreased by 4.5 kg and recurrence decreased (71;72). More moderate decreases in fat intake (from 36 to 28% energy), however, did not influence tumor growth after 3 weeks (73).

For CRC, it is well known that being obese before diagnosis increases the incidence and mortality in men more than in women, and in colon more than in rectum (66). However, there is still not enough convincing evidence to conclude that excess body weight at and after diagnosis can influence prognosis except in some sub-groups with a very specific molecular subtype of tumor (74;75). More evidence from RCT investigating the impact of weight loss or control on the disease outcome of these cancer survivors is still warranted.

 

Conclusions

 

Breast cancer survivors who are obese or underweight at diagnosis, those rapidly gaining weight, and those with metabolic syndrome, high circulating estrogens and inflammation have a worse prognosis and are more likely to benefit from dietary measures to normalize their body weight. For this purpose, safe weight loss by restricting energy dense foods such as saturated fat and highly refined carbohydrates, and promoting nutrient-rich foods such as fruits and vegetables combined with physical exercise, is currently recommended for BCa survivors with a BMI >25 kg/m2.

However, there is still no consensus on the “ideal” type of diet to achieve the best protection against a recurrence of BCa and against dying from it or other diseases. Although more trials are needed, there is some evidence that prognosis is improved by the post-diagnosis diets that achieve reductions of at least 2 kg body weight in survivors with excess weight. Furthermore, the quality of the diet in terms of fruit and vegetable intake is important when consumed in high amounts for a lifetime, but has less impact when the improvement is limited to short periods as seen in some trials conducted after diagnosis. Changing the proportion of fat or carbohydrate does not seem to influence the degree of weight loss when caloric intake decreases equally, but we still do not have enough data to conclude if the influence on BCa-specific prognosis is different. Finally, any strategy to optimize weight status in BCa survivors must combine dietary improvement with physical exercise (about 150 minutes moderate to intense activity per week), in order to improve hormone and metabolic function and prevent loss of bone and muscle mass.

 

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Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors

 

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Highlights

 

What are the goals of “Body Weight and Prognosis in Cancer Survivors”?

  • Cover scientific evidence about the impact of weight management on overall survival, cancer-free survival and risk of recurrence in cancer survivors
  • Give some evidence-based answers to this frequently asked question
  • Does losing weight by restricting caloric intake and changing dietary pattern help a cancer patient to survive longer and better?

Please note that the influence of weight on cancer incidence and primary prevention are not discussed here.

Which cancer types are covered?

  • Since most of the information on this subject derives from studies on breast cancer (BCa) patients with excess weight, the data presented here will mainly refer to these patients.
  • Some specific aspects in prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer survivors will also be shortly discussed.

 

Summary

 

Excess body weight is associated with a higher rate of death from many cancers. In breast cancer (BCa) the higher mortality is not only due to a higher incidence (in postmenopausal women), but also to a poorer survival after diagnosis. Being obese (body mass index BMI >30 kg/m2) at diagnosis increases all-cause and BCa mortality by 33%. Being overweight or obese (ov/ob, BMI ≥ 25 kg/m2) at diagnosis increases the risk of distant BCa recurrence (metastases, appearing later than 5 years after diagnosis) but not of locorregional recurrences. Being underweight (BMI < 18.5 kg/m2) at diagnosis also increases all-cause mortality by 59% in BCa patients.  

Weight gain (2 to 4 kg) after diagnosis of BCa is frequent and associated with a higher mortality. It is caused by a decrease in energy expenditure and results in sarcopenic obesity (increase in abdominal fat mass and decrease in the lean muscle mass). Weight gain tends to be more pronounced in younger (premenopausal) and in normal weight patients.

Unintentional weight loss of more than 10% (in a period of about 7 years after diagnosis) was also associated with higher BCa recurrence and mortality in the LACE (Life After Cancer Epidemiology) study. Unintentional weight loss is caused by the disease itself and can eventually lead to cachexia, especially in normal and underweight survivors, and can worsen prognosis and survival significantly.
The poorer survival associated with obesity and weight gain can in part be explained by an insufficient dosage of adjuvant therapy, in addition to alterations directly due to high adiposity such as insulin resistance, hyperinsulinism, higher bioavailability of IGF-I and estrogens, as well as inflammation.

Fasting or caloric restriction modulates the cellular detoxification and antioxidant response to improve the resistance to the toxic effects of chemotherapy in normal, but not in cancerous cells. In addition, by lowering blood glucose, insulin and IGF-I levels, cancerous growth signals will be down regulated.

Controlled dietary intervention trials investigating the impact of controlling weight on BCa prognosis give inconclusive results. In the WINS (Women’s Intervention Nutrition Study), a moderate lowering of caloric intake by restricting dietary fat resulted in a 24% lower BCa relapse after 5 years of follow-up. The effect was more pronounced in estrogen receptor negative women. In the WHEL (Women’s Healthy Eating and Living) trial, in contrast, a similar lowering of caloric intake achieved by increasing fruits and vegetable intakes did not lead to any difference in survival or BCa events after 7 years. However, in conditions associated with high circulating estrogens (postmenopausal hot flushes-negative women), the WHEL intervention decreased BCa recurrences by 47%.

The impact of body weight and of weight-losing diets is less well studied in prostate (PCa) and colorectal (CRC) cancer. Obesity at diagnosis is associated with a higher risk of advanced, more aggressive forms and a higher risk of recurrence after treatment. Weight gain at the time and after diagnosis also increases the risk of PCa recurrence. Intentional weight loss in obese patients may protect against PCa recurrence by following a diet very low in fat but more evidence is needed.

Current guidelines for cancer survivors uphold the same lifestyle advice given to all individuals with excess weight. Decreasing caloric intake in order to reach or maintain a BMI between 18.5 and 25 kg/m2 and physical activity to prevent bone and muscle loss are strongly indicated in survivors with obesity at diagnosis, those rapidly gaining weight, and those with metabolic syndrome, high circulating estrogens (for BCa) and inflammation.

 

Why is weight management important for cancer survivors?

 

Population studies have shown that morbid obesity (BMI > 40 kg/m2) is associated with a 52% and 62% higher rate of death from all cancers for men and women respectively (1) and that each 5 kg/m2 increase of BMI above 25 kg/m2 accounts for a 10% increase in the mortality due to cancer (2;3). These data, however, do not specify whether the impact of excess body weight and body fat is solely on the risk of developing cancer (incidence) or also on the prognosis after diagnosis. The information emerging from the cohorts of cancer survivors who are being followed up since the moment of diagnosis can give more insight into this question. A cancer survivor is defined by the Center for Disease Control (CDC) as “anyone diagnosed with cancer from the time of diagnosis through the rest of their life”. The National Cancer Survivorship Initiative (NCSI) includes those undergoing primary treatment, in remission following treatment, cured (disease-free), disease-stable and those with active or advanced disease (4;5).

These follow-up studies will also enable us to differentiate between deaths caused by the cancer specifically or by co-morbidities. Cancer patients are more prone to suffer from co-morbid diseases such as type 2 diabetes mellitus, asthma, back pain, osteoporosis and cardiovascular disease, and conditions more specifically linked to the cancer and its treatment such as lymphedema, fatigue, arthralgias and cardiotoxicity (6).


EVIDENCE FROM PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDIES IN BREAST CANCER SURVIVORS

• Impact of Body Weight & Composition at the time of diagnosis

A meta-analysis of 43 studies (with a median of 1192 subjects per study) showed that women who were obese (BMI > 30 kg/m2) when diagnosed with BCa after a median follow-up of 14 years had a 33% higher death rate due to any cause or due specifically to BCa compared to the non-obese (BMI < 25 kg/m2). This worse survival was still significant after adjustment for age, menopausal status, hormone receptor status, and cancer stage (7). A more recent systematic review encompassing 33 BCa studies highlights the methodological issues that make it difficult to integrate all these results into clear-cut conclusions and recommendations for all cancer survivors (8).
Overall versus Breast Cancer-specific outcomes: In contrast to the clear independent impact of obesity on overall mortality, there is less consistent evidence (from more highly powered recent studies) of an independent effect of obesity on outcomes specifically related to BCa such as disease-free survival, BCa mortality or BCa recurrence. In the most recent systematic review, out of 32 studies reporting BCa recurrence or specific mortality, 22 consistently reported that obesity before or at the time of diagnosis has an unfavorable effect on BCa prognosis (8). As illustrated in the following studies, the impact of excess weight differs depending on which type of outcome is monitored and which cut-offs are used to define excess and normal weight.
The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) followed 18 967 patients with early-stage BCa for more than 10 years. After adjusting for known negative prognostic factors such as tumor size, grade and nodes, DBCG found that the risk of dying from BCa increased by 26% in overweight patients (BMI: 25.0 - 29.9 kg/m2) and by 38% in the obese when compared to normal weight (BMI < 25 kg/m2). Whereas there was no impact on locoregional recurrences, the risk of distant metastasis increased significantly with increasing BMI. For instance, the ov/ob patients (BMI ≥ 25 kg/m2) had a 42-46% increased risk in the period of time 5-10 years after diagnosis, but not in the first 5 years (9). This finding confirms earlier data which detected risk increases of 72% for distant BCa recurrences and of 78% for BCa death in patients with excessive weight (BMI > 27.8 kg/m2 compared to normal weight BMI 21.9 - 24.5 kg/m2) (10). Overall, these findings suggest that adjuvant treatment is less effective in women with excessive weight. As a consequence, they will suffer from more long-term recurrences such as metastasis appearing later than 5 years after diagnosis (11).
In contrast, the After Breast Cancer Pooling Project (ABCPP) that followed 14 938 BCa patients for a median of 7.8 years after diagnosis observed a U-shaped association between the BMI at diagnosis and overall mortality with a 81% increased risk in survivors who were morbidly obese and a 59% increased risk in those who were underweight (BMI < 18.5 kg/m2). However, the patients who were overweight, obese and even the severely obese had no statistically significant increased mortality risk after adjustment for the above-mentioned risk factors. Moreover, the risk of BCa recurrence and BCa –specific mortality was not related to BMI, which indicates the poorer survival in the two extreme ranges of BMI was mainly due to non-cancer causes (12).

The few studies using waist-hip ratio to define abdominal obesity or suprailiac/thigh ratio to define android obesity confirm the poorer prognosis in patients with high central adiposity at the time of cancer diagnosis (7;8;13).
Most studies reveal a U- or J-shaped relationship between BMI and BCa prognosis with clearly worse outcomes at both the extremes of BMI who are either the severely obese or the underweight. However, for the middle and overweight range of BMI there is no or inconsistent evidence of increased risk (10;12;14) in contrast to the above-mentioned DBDG study (9). These inconsistencies may in part be due to differences in the definition of “non-obese” (15).  Some studies pool various degrees of obesity as “obese” (BMI > 30 kg/m2) and do not distinguish between underweight, normal weight or overweight subjects within the group defined as “non-obese” (BMI < 30 kg/m2). Indeed, there is still not enough evidence to set a BMI threshold value above which the risk of recurrence and mortality increases significantly.

In the 2014 Continuous Update Project (CUP) Report on “Diet, nutrition, physical activity and breast cancer survivors”, the evidence from 85 studies (on 164 416 women ) investigating the relationship between body fatness, BCa and mortalitywas analyzed taking into account the timing of assessment of body fatness. By making a distinction between three periods (before diagnosis, < 12 months after diagnosis and ≥ 12 months after diagnosis) the impact of body fatness on either incidence of the primary breast cancer or on prognosis after diagnosis could be separately assessed. It concluded that the evidence was limited but generally consistent of a positive association between greater body fatness (which the CUP Panel interprets to be marked by BMI) and all-cause mortality, breast cancer mortality in postmenopausal women, and development of second primary breast cancer (16).

• Change in weight and body composition during treatment and after

Weight gain during and after systemic adjuvant chemotherapy has been described since the early days of cancer treatment (17). This unbalanced increase in weight results in a change in body composition with a relative increase of central (abdominal) fat mass, and decrease in lean mass especially in legs and lower trunk (sarcopenic obesity). With the improvement of therapy regimens and better evidence-based dietary and lifestyle advice, the large gains of up to 7 kg body fat that were seen in the first 6 months after diagnosis in the earlier studies (18) have gradually been reduced. Now more recently, typical increases of 2-4 kg in body weight and of 2% in body fat mass are being reported (17;19). This is equivalent to an additional 2.89 kg gain in weight when compared to the same age group in the general population (20). In the Life After Cancer Epidemiology (LACE) study, the gain in weight was more pronounced in the younger (premenopausal) patients. For example, in the period encompassing the year before and the year after diagnosis, the proportion of women who gained > 8 kg was 20% in the group less than 50 years old and 6% in those older than 70 years (20). In a group of 72 patients aged 40-55 years and receiving chemotherapy, the increase in weight and in fat mass in torso and extremities was evident in patients with normal weight at diagnosis, but not in ov/ob patients (21).

Several studies reported that a gain in weight during and after cancer treatment was associated with a higher mortality. In the Nurses’ Health Study (NHS) that followed 121 700 women for a median of 9 years, an increase in BMI  of > 2kg/m2 in the first year after diagnosis was associated with a 64% increase in BCa death and recurrence in patients with normal weight at diagnosis, but not in ov/ob women (22). In the Shanghai cohort (n 5 042) followed for 46 months, increases of ≥5 kg in the 6 months after diagnosis worsened survival by 31%, and by 90% if the weight gain was extended for 18 months (23).

Furthermore, in the Healthy Eating Activity Lifestyle study (HEAL, n 471), BCa survivors with sarcopenia within one year of diagnosis had a 2.86-fold higher overall mortality. The risk of BCa-specific mortality was also 95% higher, but not statistically significant (24).

It should be noted that decreases in weight of more than 1 kg also worsened prognosis in the Shanghai cohort (23). Similarly, in the 7-year follow-up of the LACE study, obese women who lost ≥ 10% of weight unintentionally in the period between pre-diagnosis and study-entry had a 2.5 and 2.8-fold higher risk of recurrence and overall mortality respectively, whereas weight gain did not confer any additional risk (25). However, there is still not enough evidence discriminating between the impact of intentional (weight-losing diets) and unintentional (caused by disease in general) weight loss.


WHICH FACTORS CAN MODULATE THE IMPACT OF EXCESS WEIGHT ON BREAST CANCER PROGNOSIS?

• Menopausal status/Hormone replacement therapy/Hormone receptor status

The latest World Cancer Research Fund (WCRF) update reports that in postmenopausal women there is convincing evidence that excess weight increases the incidence of BCa. In premenopausal women, in contrast, BCa incidence decreases with excess weight, but the evidence is weaker and designated as probable by the WCRF (26). In contrast, for cancer survivors, it is uncertain how menopausal status affects the impact of obesity on prognosis. For instance, in the Nurses’ Health Study (NHS), the impact of a high BMI at diagnosis and of increasing weight after diagnosis was stronger in premenopausal women (22). Among Japanese BCa survivors, obesity (Asians are classified as obese when BMI > 25.8  kg/m2 and have normal weight when BMI 21.2-23.3 kg/m2)  increased overall and BCa-specific mortality only in premenopausal women (27). Premenopausal women also gained more weight in the LACE study (19). In the meta-analysis by Protani, obesity tended to have a more pronounced impact in pre-menopausal women (47% versus 22% in postmenopausal). Yet due to the heterogeneity of the participants in the different studies, this meta-analysis was underpowered to detect a statistical difference (7). However, a more recent meta-analysis of 21 studies shows that the impact of obesity on overall or BCa-specific survival does not differ significantly by menopausal status (28).
Interestingly, a 10-year follow-up of 2 640 postmenopausal patients in the Swedish Breast Cancer Study found that obesity doubled BCa mortality only in those who had ever used estrogen-progestin therapy (29).
Among obese BCa patients in China, those who were estrogen/progestin receptor negative had a fourfold higher risk of relapse and mortality from BCa than the receptor-positive obese patients (23). Correspondingly, the impact of a >10% weight loss on mortality and recurrence was more pronounced in estrogen and progestin receptor negative patients (25). However, the most recent meta-analysis did not find any significant differences between obese survivors who were either hormone receptor positive or negative (28).

 

• AJCC Stage/Tumor grade/ Nodal status

At diagnosis, overweight and obese patients have a more unfavorable prognostic profile in terms of older age, more menopause, larger tumors, more ductal grade 3 histology and more positive nodes (9).
The impact of obesity on BrCA-specific mortality and recurrences was seen in node-positive patients (who are more at risk of metastases) (9) (14), but was not evident in node-negative study populations in the National Surgery Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B14) trial (30) nor in the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) (31).

• Type of adjuvant Chemo-Hormonal therapy/ Surgery/Radiation

In the Arimidex Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) trial the increased mortality and recurrence associated with obesity (BMI > 35 kg/m2compared normal weight: BMI <23 kg/m2) was found with aromatase inhibitor treatment (a 53% higher risk), whereas with tamoxifen the 18% higher risk was not statistically significant (32). Similar results were observed in the Austrian Br Ca trial (ABCSG-12) (33). Likewise, the impact of Tamoxifen on prognosis was not affected by the degree of ov/ob or underweight (30).

• Diabetes/Co-Morbidities

Part of the increased overall mortality in ov/ob cancer survivors is explained by their fourfold increased risk of co-morbidities (type 2 diabetes mellitus, asthma, back pain, osteoporosis and cardiovascular disease) (6). In the ABCPP, co-morbidities were already present in 44% of the overweight, and in 60% of the obese at the time of diagnosis (12). In fact, cancer survivors are equally likely to die from cardiovascular disease as from BCa (34). A meta-analysis involving 13 019 patients shows that suffering from diabetes at diagnosis increases the all-cause mortality of BCa patients by 61% (35).

• Smoking/Alcohol/ Physical activity

Few studies adjust for lifestyle factors, which could modulate the pathophysiologic changes that are induced by an increase in adiposity. In the Nurses’ Health Study (NHS), the unfavorable impact of ov/ob at diagnosis on BCa recurrence and death was only seen in never smokers (22).

• Race /Socio-economic factors

There is little data from non- Caucasian cancer survivors, despite the well-known fact that African Americans have higher BCa mortality and obesity rates as well as lower socio-economic status (36). Data from the Multiethnic Cohort (MEC) study on 3842 ethnically diverse postmenopausal BCa survivors in the USA did not find any significant evidence of between- race differences in the impact of obesity on overall or BCa-specific mortality (37).  Since the African Americans have higher obesity rates and more aggressive BCa tumors, they suffer from a heavier BCa burden with more serious overall health implications (36).


PREVALENCE OF CANCER SURVIVORS AFFECTED BY EXCESS WEIGHT

Survival rates have gradually improved since 1975. The most recent 5-year relative survival rate for all cancers in the US is 67% (38) and for BCa specifically 89% (ranging from 99% for localized disease to 23% for distant-stage disease (36). This means that the population of cancer survivors is steadily increasing.
In the USA, there were 11.9 million survivors in 2008 (39), 13.7 million in 2012 and there will be an estimated 18 million in 2022 (40). Twenty-two percent of these are BCa survivors (36) (39). Therefore, the current 2.97 million BCa survivors in the USA in 2012 will increase to an estimated 3.79 million in 2022 (40).
Worldwide, the number of cancer survivors within five years of diagnosis has been estimated to be almost 28.7 million for 2008 with over 5 million BCa survivors (41).
In the USA about 50% are ov/ob at diagnosis and 20% are obese, as reported in LACE study (20). Therefore in 2012, in the USA alone, more than 600 000 obese BCa survivors could have a worse prognosis as a direct consequence of their excessive adiposity. As for the overweight survivors, there is still no consensus on the BMI threshold value above which BCa prognosis worsens significantly. Nevertheless, the pooled data allows us to estimate that maintaining a BMI of < 25 kg/m2 could prevent 11 to 18 thousand BCa deaths per year in the USA (11).


Mechanisms of action


WHY/HOW DO BREAST CANCER SURVIVORS GAIN WEIGHT DURING AND AFTER TREATMENT?

 

Caloric intake does not increase significantly, and cannot explain the weight gain seen in the first year after diagnosis. For example, in the HEAL (Healthy Eating Activity and Lifestyle) cohort, patients even decreased daily caloric intake by 137kcal, but still gained 1.5 kg in body weight in the first year after diagnosis (42). Pioneering work by Demark-Wahnefried showed that during adjuvant BCa chemotherapy, weight gain was mainly due to reduced energy expenditure. At the mid-point of a chemotherapy cycle, resting metabolic rate decreased by 322 kJoules /day, and by the end of the cycle returned to pre-treatment levels (43) or remained lower (18). Addition of chemotherapy to local treatment such as radiation and surgery also decreased the energy expended in physical activity during the first year after diagnosis. This is possibly related to the more sedentary lifestyle and longer sleeping hours during treatment (17;18).
During the first year of adjuvant treatment body fat mass increased from 33.5% to 35.8%. This increase is in the same range as the difference between an average pre-menopausal 40 year-old and a menopausal 50-year old. This suggests that therapy-induced premature amenorrhea can also play a role in weight and body fat gain in BCa survivors (17).

 

HOW DOES EXCESS WEIGHT AND AN INCREASE IN ADIPOSE TISSUE WORSEN PROGNOSIS?

 

Several potential pathophysiologic alterations have been proposed to explain how the poorer BCa prognosis in obesity and weight gain is associated with both more biologically aggressive tumors that progress more rapidly, as well as a poorer response to cancer treatment.

• Regarding cancer progression

As summarized in a recent overview by Patterson and illustrated in Figure 1, the mechanisms linking excess adiposity to cancer risk and progression are based on the following evidence (44).

 

Figure 1:

The presence of the metabolic syndrome in patients undergoing chemotherapy is an unfavorable prognostic factor and high blood glucose predicts more rapid disease progression (45). The underlying insulin resistance reflected by the high insulin (Highest quartile >51.9 pmol/L compared to the lowest quartile <27 pmol/L plasma insulin) at diagnosis increased the risk of BCa recurrence two-fold and the risk of death due to BCa three-fold in a cohort of 512 patients followed up for 7 years (10;46). This unfavorable impact of high insulin is strong in the first 5 years after diagnosis and decreases progressively in the next 6 to 12 years of follow-up (47 ). These findings suggest that patients with high insulin levels should be preferably targeted for more aggressive anti-cancer treatment (46).

The pro-mitogenic effects of insulin are amplified by the (over)expression in cancer cells of receptors to insulin (in particular the more sensitive isoform A) and to other growth factors such as IGF-I and II, as well as hybrid Insulin/IGF-I receptors. In addition, high insulin levels by occupying the binding sites in circulating hormone binding globulins will increase the bioavailability of IGF-I and estrogens, thus further stimulating growth and proliferation in the tumor (11). Furthermore, in postmenopausal BCa patients with obesity there is a higher synthesis of estrogens in the expanded adipose tissue, including the breast tissue. This is mainly due to up-regulation and higher activity of the enzyme aromatase, which transforms androgens into estrogens. The impact of higher estrogen levels in obesity is especially relevant in estrogen receptor positive tumors of postmenopausal patients.

Breast cancer survivors with body fat mass ≥ 35% in the first year post-diagnosis and those who gain ≥ 5% in weight have higher acute phase proteins such as C-reactive protein (CRP) and serum amyloid A (SAA) that are biomarkers of low-grade chronic inflammation (48). The higher adiposity causes an imbalance of adipokines (lower adiponectin, higher leptin) and a pathologic expansion of macrophages in the adipose tissue, including the cancerous breast tissue of obese women. This leads to an excess of pro-inflammatory cytokines (prostaglandin PGE2, interleukins IL-6, IL-1ß, IL-8 and IL-10, tumor necrosis factor TNF and macrophage inflammatory, monocyte chemo attractant protein 1)(8;49). These will further aggravate the prognosis by cross-talking with the hormonal alterations. For example, they will synergistically enhance VEGF (vascular endothelial growth factor) production in the adipose tissue, and thus promote angiogenesis (50). In fact, elevated inflammation markers (CRP and SAA) 31 months after diagnosis, predicted a 2 to 3-fold increase in overall mortality (51).

• Regarding the response to cancer treatment

 

Higher BMI is associated to a poorer histopathological response to neoadjuvant chemotherapy before surgery (52). There are several potential explanations. A survey conducted in the USA showed that mammography screening is less frequent in obese than in normal weight women (53). This may result in delayed detection, and consequently in a worse response to therapy. Moreover, overweight and obese women can be under-dosed in case chemotherapy dosages are calculated based on ideal weight instead of on actual body weight for fear of toxicity (54). Under-dosing of adjuvant hormonal treatment may also be inadequate to suppress the enhanced aromatase activity and excess production of estrogens completely (11).

 

How could intermittent fasting, caloric restriction or voluntary weight loss after diagnosis improve cancer prognosis?

 

In view of the clear harmful consequences of a weight gain before and/or after diagnosis, one would expect that dietary interventions limiting caloric intake with the purpose of losing or preventing weight gain would have a favorable impact on BCa prognosis. The rationale underlying the potential beneficial effects of caloric restriction or fasting is based on several experimentally proven mechanisms.

 

MODULATION OF THE TOXICITY OF ANTI-CANCER DRUGS BY FASTING

Cell cultures exposed to fasting conditions (such as lowering glucose and serum concentration in the culture medium) and mice exposed to short-term starvation (48 hours) develop a so-called “differential stress resistance” that protects normal, but not cancer cells, against the toxic and oxidant effects of drugs such as cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (55;56). Fasting or dietary restriction can modulate the Keap-Nrf2 (Kelch like ECH associated protein-Nuclear related factor E2) pathways, and thus enhance transcription of phase II detoxification and antioxidant enzymes. As a result, the resistance of non-cancerous cells to the toxic effects of chemotherapy improves (57).


IMPROVEMENT OF CELLULAR ENERGY SIGNALING BY FASTING

The longer survival and protection against the toxicity of chemotherapy observed after a 72-hour fast in mice was associated to a 70% decrease in IGF-I with a concomitant increase in its binding protein IGFBP-1 (58). This leads to a downstream down-regulation of mitogenic signaling pathways mediated by the insulin/IGF-I-axis such as MAPK/Ras, PI3K/AKT /mTOR and other proto-oncogenes (57). A 36-120 hour fast in humans also results in decreases of blood glucose and IGF-1 (59). But so far, there are no human studies reporting an enhanced efficacy of chemotherapy in response to fasting.

Known as the Warburg effect, cancerous cells are extremely avid for glucose that is channeled towards the biosynthesis of cell components for the proliferating cells. Restricting glucose availability leads to a shift in nutrient signaling in non-cancerous cells, which involves activation of the “cellular energy sensor” AMPK (adenosine 5-monophosphateactivated kinase) and SIRT1 (sirtuin 1). These enhance PGC1α (peroxisome proliferator-activated receptor-γ-coactivator)-dependent transcription. PGC1α activation protects the cell by shutting down growth signals while maintaining repair mechanisms and conserving mitochondrial function (60). Malignant cells are unable to block the growth signals in response to glucose restriction and as a result remain or become even more vulnerable to chemotherapy (57).longer survival and protection against the toxicity of chemotherapy observed after a 72-hour fast in mice was associated to a 70% decrease in IGF-I with a concomitant increase in its binding protein IGFBP-1 (57).


HORMONAL AND METABOLIC EFFECTS OF CALORIC RESTRICTION

Even modest weight and body fat losses -achieved by restricting caloric intake in various dietary regimens- lead to an improvement in insulin sensitivity and a lowering of insulin and leptin levels, which reverses the growth -factor imbalances that worsen prognosis in BCa survivors (61;62). Restricting caloric intake by modifying the dietary pattern, for example by increasing fiber intake, can also affect the bioavailability of estrogens and other growth factors, as well as improve insulin sensitivity (63). In addition, an intervention resulting in a 7% in weight loss in CA survivors lowered pro-inflammatory cytokines (64).


Does it work? What is the quality of the evidence that dietary interventions to maintain or lose weight have an impact on breast cancer prognosis?

Neither Neither the data on the impact of increased adiposity from the prospective observational studies nor the pathophysiological mechanisms described above provide enough evidence to prove that a loss in weight or preventing weight gain after diagnosis improves the prognosis of BCa patients. In order to address this question, several intervention trials have been set up and are summarized here.

The 2011 updated systematic review by Davies on nutritional interventions specifically for cancer survivors (65;66) and the evidence-based nutritional guidelines compiled by Robien (67) and the ACS (68), noted that there is a high heterogeneity with regard to the type of dietary intervention, combination with or without other lifestyle changes such as physical activity, and the baseline characteristics and tumor status of the patients enrolled. Notably, the different outcomes investigated to determine the prognosis of cancer survivors ranged from overall or all-cause mortality or survival, cancer-specific mortality, disease-free survival (referring to any cancer or specifically to BCa), recurrence, relapse, second primary cancer, contralateral or ipsilateral BCa and recurrence-free or relapse-free survival.

Apart from the review by Patterson that reports on the effect of dietary patterns and macronutrients in both observational and intervention studies (69), there is at the present no meta-analysis focusing specifically on dietary interventions that involve a change in caloric intake in cancer survivors. Therefore, it is relevant to describe the individual trials separately. They all address weight management but target different aspects of the diet. These trials are summarized in Table 1.


TYPE OF CONTROLLED DIETARY INTERVENTIONS AFFECTING CALORIC INTAKE IN BREAST CANCER SURVIVORS:

• Caloric restriction by short-term fasting during & after treatment

In a case series report, 10 patients fasting for 48-140 hours prior to and for 5-56 hours following chemotherapy reported fewer side effects but no differences in tumor reduction markers (70). Current ongoing trials are summarized in the section Perspectives.

• By restricting fat intake

In the Women’s Intervention Nutrition Study (WINS, n=2437), the intervention group succeeded in decreasing fat intake (from a baseline 30% to 20% of total energy intake) and maintaining it for 5 years. This was accompanied by a slightly lower caloric intake (a difference of 167 kcal/day) and resulted in a loss of 2.7 kg (4%) of body weight and a 1.1 kg/m2 reduction in BMI. After 5 years, the risk of a BCa relapse was 24% lower (borderline statistical significance) in the whole intervention group and 42% significantly lower in the subgroup who were estrogen receptor negative (71).

• By changing the proportion of dietary carbohydrates and fat

Several trials are currently investigating the effect of changing the proportion carbohydrates in weight-losing diets. Usually, a decrease in carbohydrate implies a higher proportion of fats, which is often accompanied by a moderate increase in protein intake. Such diets have proved effective to lose weight and normalize high insulin levels and could thus improve prognosis in cancer survivors (72). In the ongoing CHOICE trial the impact of a negative energy balance (700 kcal/day), achieved by caloric restriction in combination with increasing physical activity, is being studied in postmenopausal ov/ob BCa patients (n=370). The diets are balanced in protein (20% of energy), but contain either low fat (16% with 64% carbohydrate) or high fat (48% with 32% carbohydrate). After 6 months, the loss of weight (by 6 kg) and body-fat (by 2.4%) was similar in both groups and associated to beneficial changes in serum lipids and glucose (73;74). It also remains to be seen if the type of regimen to restrict carbohydrate and energy intake also influences prognosis.

• By intermittent restriction

Current trials have shown that hypocaloric diets where the caloric restriction is intermittent (for example, by decreasing energy intake by 70% and limiting carbohydrate to 40 g two days per week) are more effective than daily caloric restriction in improving prognostic factors such as insulin function and body fat, as well as enjoying better adherence by the patients (74). Longer-term trials are needed to investigate if these different dietary regimens are effective in improving BCa prognosis in the long-term.

• By changing dietary pattern: Increasing intake of fruits and vegetables, fiber, Mediterranean diet

In the Women’s Healthy Eating and Living study (WHEL, n=3088), the intervention group (9.2 servings of fruits and vegetables per day versus 6.2 in the control group) achieved 65%, 25% and 30% higher intakes of vegetables, fruit and fiber respectively, as well as a 13% lower intake of fat. However, after 7 years of follow-up, body weight had not changed significantly in either group and the survival curves and BCa events were identical (76). Subgroup post-hoc analyses revealed that hot flushes negative women (associated with higher circulating estrogens and with an overall worse prognosis) were significantly protected by the WHEL intervention (31% fewer BCa recurrences). Protection by the WHEL diet was even more pronounced in the postmenopausal hot flushes negative sub- group (47% fewer BCa recurrences) (77).

Interestingly in this study, among the 1765 tamoxifen users and irrespective of the study group, those with high intakes of vegetables before the intervention (> 4 servings per day) had a 44% reduced risk of BCa recurrences (78). Similarly, the patients with the highest average plasma carotenoid concentration over time (before and during the 7 years of the trial) had a 33% reduced risk of BCa recurrence. Their better prognosis was not influenced by the changes in fruit and vegetable intake during the relatively short trial period of 7 years (79). Both these observations support the claim that a lifelong consumption of a good quality diet, even before diagnosis, improves overall survival (68).

The protective effect of fiber is also supported by the results of the Healthy Eating Activity Lifestyle (HEAL, n=688) study where intakes above 9 gram per day conferred a 47% lower risk of BCa mortality (80). In this prospective observational study, the women with the highest quartile of the Healthy Eating Index-2005 score had an 88% reduced risk of death from BCa after 6 years of follow-up (81). The potential benefit of a Mediterranean diet on BCa recurrences and survival is currently being investigated in the ongoing DIANA-5 multicenter randomized controlled intervention trial (n 1208) (82).

• Alternative hypocaloric “anti-cancer” diets

The effect of alternative diets such as those named after Budwig, Buchinger, Gerson, Gonzalez and Breuss have not been investigated in randomized trials involving cancer survivors. Likewise, although the macrobiotic, CRON (caloric restriction optimal nutrition) and the Ornish diets involve dietary modifications that resemble dietary patterns associated with a lower cancer incidence, there is currently no evidence of any impact on BCa survival.


GUIDELINES

 

When & How should the dietary intervention start?

During the initial stage of diagnosis and treatment, current guidelines advise an individual symptom-focused approach aimed at meeting nutritional needs, maintaining lean body mass and addressing conditions such as vomiting and fatigue (68).

During the early post-treatment stage, enrollment of eligible patients in a nutritional intervention program occurs while they are more compliant for long-term dietary adaptation (67). For the long-term management of weight in the disease-free or stable disease phase, current guidelines encourage a 3-part approach consisting of dietary changes to maintain or reach a normal weight within 2 years, exercise to maintain energy expenditure as well as bone and muscle mass (prevent sarcopenia), and behavioral therapy (83). Safe weight loss should be achieved by caloric restriction by reducing energy dense foods (saturated fat and refined carbohydrates) while maintaining adequate intakes of all essential nutrients (68).

 
Subgroups at high-risk/ liable to benefit from dietary interventions involving caloric restriction

 

  • Patients with obesity (BMI > 30 kg/m2) at diagnosis (7)
  • Patients rapidly gaining weight and abdominal fat (83), especially if they are premenopausal and with normal weight at diagnosis (20;22)
  • Patients with alterations of the metabolic syndrome such as abdominal obesity, high insulin levels and insulin resistance, high circulating inflammatory markers (10;46;47;51).
  • Patients with conditions associated with high circulating estrogens, such as in the hot flushes-negative postmenopausal subgroup in the WHEL trial, might benefit more from a dietary increase in fruits and vegetables (77). (These conclusions from post-hoc analyses need to be confirmed by specific intervention trials).
  • Estrogen receptor negative patients who benefited more from a reduction in dietary fat in the WINS trial (71). (These conclusions from post-hoc analyses need to be confirmed by specific intervention trials).

 

DOSE RESPONSE TO DIETARY INTERVENTIONS

Most authors agree that in all individuals with excess weight, an intentional weight loss of 5-10% achieved by healthy eating, caloric restriction and physical exercise, and maintaining a BMI between 18.5 and 25 kg/m2 is likely to have significant health benefits. This approach also applies to cancer survivors who would benefit from the decrease in the risk of both BCa recurrences and of co-morbidities (68). In practice this can be achieved by a typical hypocaloric diet (decrease daily caloric intake by 500 kcal) (73) or by following the recommendations of the Diabetes Prevention Program (DPP) that also stressed moderate to intense physical exercise (at least 150 minutes/week) (84). Even small decreases in caloric intake (by little more than 150 kcal/day), achieved by adapting the dietary pattern, have significant beneficial benefits. The WINS data suggests that for every 38 patients with BCa who change their diet by eating less fat, one additional BCa recurrence would be prevented (71).
However, in order to retard cancer growth significantly, the mice studies indicate that substantial weight losses (for example a 30% lowering of body fat) are needed (56).


Is it safe? Potential adverse effects


LEAN & BONE MASS

Excessive weight loss with a drop in BMI values to less than 20 kg/m2 is a well-known risk factor for fractures especially if associated with aromatase inhibitor treatment (85). In overweight postmenopausal BCa survivors undergoing weight loss diets, a weight loss of 6 kg was achieved at the expense of a significant 0.7 kg loss of lean mass (73). Promoting physical activity to slow down loss of muscle and bone mass during weight loss regimens is thus indispensable to improve prognosis. It is currently incorporated in all the lifestyle guidelines for cancer patients (83;86).

 

Perspectives

 

LIMITATIONS OF THE INTERVENTION TRIALS

In order to propose clear guidelines to BCa patients, future trials will need to address the limitations found in the afore-mentioned trials. Some study design issues are small participant numbers and multiple interventions, heterogeneity and imbalance in the comparison groups in relation to confounding and other prognostic factors, lack of biomarkers of dietary compliance/adherence, drop-in in the control groups, short duration and variable time-frames and inconsistent definition of the endpoints. Moreover, It is not clear to what extent individual studies fully adjusted for potential confounders such as the tumour type, type of treatment, amount of treatment received, and the dissemination of the disease (16). Unbalanced quoting of study results, for example, by giving too much weight to non-RCT studies or not taking into account unpublished results, can also distort conclusions (65).
It should be stressed that any strategy derived from the conclusions of dietary intervention studies on cancer survivors will need to take into account that cancer is not a static disease and that the nutritional needs of each individual-and thus the impact of any diet change- can evolve in the course of the various phases of survivorship.
Moreover, dietary advice to manage weight -and thus influence prognosis -will be inadequate if not combined with appropriate recommendations on physical exercise.
And finally, though this is not the subject of this article, primary prevention to stop the incidence of cancer is still the best recommendation to improve the prognosis of individuals at risk. This implies that an optimal diet and lifestyle should be adopted since pregnancy and early age.
The 2014 CUP Report concludes that the above-mentioned limitations in study design reduce the strength of the evidence needed to make specific dietary recommendations for breast cancer survivors. Nevertheless, the following healthy lifestyle recommendations are given (16):

  • maintain a healthy body weight
  • be physically active
  • eat foods containing fibre
  • eat foods containing soy
  • lower the intake of total fat and, in particular, saturated fat.

 

ONGOING TRIALS ON BREAST CANCER PATIENTS

There are 3 ongoing Phase I trials on the safety and feasibility of short term fasting just before and/or during chemotherapy in several types of cancer, but no results are available yet (87). Another, potentially promising approach, is the use of energy-restriction mimetics, such as metformin, that activate the same metabolic pathways as during the cellular energy stress caused by glucose deprivation (88).  As for interventions to control weight in BCa survivors, there are 28 trials currently registered in the NIH Clinical Trials website (89). Three relevant trials still underway  are the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health in You (ENERGY) trial (90), the Lifestyle Intervention Study in Adjuvant Treatment of Early Breast Cancer (LISA )(91) and the lifestyle intervention arm of the European SUCCESS C trial (92) (the protocols are shown in Table 1). Several important considerations for the design of these trials were outlined in a 2006 NCI workshop. For example, in  a 5-year diet and physical activity controlled intervention trial -to achieve a 10% reduction of body weight in BCa survivors with BMI> 25 kg/m2, or to avoid weight gain in those with BMI≤ 25 kg/m2- an estimated sample size of 4400 to 5100 would be needed in order to investigate the impact of weight control on disease-free and BCa recurrence-free survival with sufficient power (93).


Addenda


SUMMARY OF THE EVIDENCE ON THE IMPACT OF WEIGHT ON PROGNOSIS IN PROSTATE CANCER SURVIVORS

Obesity is associated with a higher risk of dying from prostate cancer (PCa), but it is not clear whether this is the result of increased incidence, faster progression after diagnosis, or both (8).
Regarding incidence, the data from the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n=69 991 subjects followed for 11 years) reveals that obese patients have a higher risk of advanced PCa forms, but a lower risk of localized forms (94). A recent meta-analysis of prospective studies on more than a million subjects has confirmed this finding. It indicates that excess adiposity has an opposing etiologic impact depending on the PCa subtype (95;96). These conclusions are further supported by the 2014 Continuous Update Project Report on “Diet, nutrition, physical activity and prostate cancer” that updates the evidence on the risk of developing prostate cancer with data from 104 trials on 9 855 000 men (97). By discriminating between the different types of prostate cancer (fatal, advanced and early non-advanced) it can now conclude with that there is strong evidence that being overweight or obese increases the risk of advanced cancer.

It is important to note that no conclusion could be drawn for total or non-advanced prostate cancer and that no distinction could be made between the periods before and after diagnosis. These findings have obvious implications on the prognosis of these patients.

In addition, obesity at diagnosis and weight gain in the 25 years before diagnosis both increase the risk of biochemical recurrence (PSA increase) after prostatectomy or radiotherapy (98).  More specifically, an increase in weight of more than 2.2 kg in the period encompassing 5 years before diagnosis and 1 year after radical prostatectomy is associated with a 94% increase in the risk of recurrence (99).

Overall, a meta-analysis indicates that each 5 kg/m2 increase in BMI increases the risk of biochemical recurrence by 21% in treated PCa patients (n= 26 479), the risk of of PCa mortality by 20% in PCa survivors (n= 18 203) and by 15% in a population that was initially cancer-free (n=1 263 483) (100).

Dietary intervention trials with an impact on weight show that decreasing fat intake to 15% of total energy intake (with or without supplementation with fish oil) in newly diagnosed PCa patients resulted in the loss of around 2.5 kg in body weight after 4-6 weeks even though the intervention was designed to maintain body weight. Compared to the habitual Western diet (40% energy from fat), the low fat diet led to significant decreases in serum lipids and proliferation indexes in the prostate cancer cells, but no change in PSA or hormonal status (101;102). In PCa patients awaiting prostatectomy, a more moderate lowering of dietary fat intake (from 36 to 28% energy) resulted in a slight but significant decrease in BMI (from 29 to 28 kg/m2) after 3 weeks, but no effect on tumor proliferation rates (103). A more drastic lowering of fat intake to 10% energy by adhering to a vegan Ornish diet led to a decrease of 4.5 kg body weight, as well as a significant lowering of PSA levels after one year. There was also less recourse to conventional cancer therapy after two years (104;105).

The current guidelines on weight management in PCa patients do not differ from those for BCa survivors. The 2014 CUP recommendations stress the importance of maintaining a healthy weight, eating a healthy diet and being physically active (97). Since these patients are likely to lose bone and muscle mass as a result of androgen deprivation therapy, special emphasis is given to adequate exercise (68).


SUMMARY OF THE EVIDENCE ON THE IMPACT OF WEIGHT ON PROGNOSIS IN COLORECTAL CANCER SURVIVORS

There is convincing evidence that obesity increases the risk of developing colorectal cancer (CRC), more in men than women (96;106). In contrast, there are not enough studies investigating the impact of excess body weight and adiposity at and after diagnosis on CRC recurrence and survival (8). A systematic review of 20 observational studies reports a weak but inconsistent association between obesity and high visceral fat before/at diagnosis and mortality (all-cause and colorectal specific), and more in women than men and depending on the molecular subtype of tumor (107). The follow-up study of the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n= 184 000) demonstrated a significant association between mortality and high pre-diagnosis BMI in both men and women, but not with post-diagnosis BMI. Again, this association was stronger in the localized than in the regional tumors (108).


Table 1: Dietary intervention trials affecting weight control in breast cancer survivors


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